DNA損傷応答不活性化による新たな心不全治療戦略の分子基盤解明

• 研究課題/領域番号: 19K08560
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 宮田 敬士 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 客員教授 (50398228)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 心不全 / DNA損傷応答

研究開始時の研究の概要

近年心不全を発症した心筋細胞では断片化DNAの蓄積だけでなくDNA 損傷応答（DDR）活性化を認めており、DDR に誘導される炎症性サイトカイン活性が心不全悪化を促進しており、心不全病態形成においてDDR 活性化が重要な役割を果たしていることが明らかとなっている。しかし心不全病態形成においてDDR 活性化を制御する詳細な分子機構は十分に解明されていない。本研究ではDDR 制御関連遺伝子改変マウスを用いてモデルマウス作製し心不全病態形成におけるDDR 活性制御の詳細な分子機構の解明を行い、DDR 不活性化による心不全病態の進展を遅延あるいは阻止する新たな治療戦略の開発に繋がる研究基盤を確立する。

研究成果の概要

近年、心不全発症により障害を受けた心筋細胞は断片化DNAの蓄積だけでなくDNA損傷応答（DDR）活性化を認めており、DDRに誘導される炎症性サイトカインによって心不全の病態悪化促進が明らかとなっている。しかし、心不全病態発症、進展において心筋細胞のDDR活性化を制御する詳細な分子機構は十分に解明されていない。本研究ではDDR関連遺伝子改変マウスを用いた心不全病態モデルマウスの検討で、心筋細胞のHint1発現を減少させることによって心不全病態形成におけるDDR活性化を抑制し、心保護作用を明らかにした。またDDRが原因とされるアドリアマイシンの心毒性の抑制にもHint1発現減少の有効性を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、依然として予後不良の疾患である心不全に対してDDR活性化抑制という新たな観点からの予防や新規治療法開発に繋がる可能性が期待される。さらに、近年、高齢化によって循環器疾患とがんを合併する患者が多く認められ、化学療法の進歩によりがんの治療率は格段に向上しているが、それに伴って薬剤による心毒性という副作用が問題となっている。本研究の成果はDDR活性化が原因とされるアドリアマイシンの心毒性の軽減にも繋がる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] University of Utah(米国)
• [国際共同研究] ユタ大学(米国)
• [国際共同研究] ユタ大学(米国)
• [雑誌論文] Hyperglycemia and Thrombocytopenia ― Combinatorially Increase the Risk of Mortality in Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation ― (2021)
  • 著者名/発表者名: Okadome Yusuke、Morinaga Jun、Fukami Hirotaka、Hori Kota、Ito Teruhiko、Sato Michio、Miyata Keishi、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi、Suzuki Ryusuke、Tsunoda Ryusuke、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 3 号: 12 ページ: 707-715
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-21-0043
  • NAID: 130008128243
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2021-12-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The lncRNA Caren antagonizes heart failure by inactivating DNA damage response and activating mitochondrial biogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Michio, Kadomatsu Tsuyoshi, Miyata Keishi, Warren Junco S., Tian Zhe、Node Koichi、Araki Kimi、 Oike Yuichi et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2529-2529
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22735-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vaccine targeting ANGPTL3 ameliorates dyslipidemia and associated diseases in mouse models of obese dyslipidemia and familial hypercholesterolemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Kuwabara Takashige、Miyata Keishi、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 2 号: 11 ページ: 100446-100446
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and arterial stiffness in patients receiving maintenance hemodialysis: A cross-sectional study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukami H, Morinaga J, Okadome Y, Nishiguchi Y, Iwata Y, Kanki T, Nakagawa T, Izumi Y, Kakizoe Y, Kuwabara T, Horiguchi H, Sato M, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri T, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 315 ページ: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Febuxostat, a Xanthine Oxidase Inhibitor, Decreased Macrophage Matrix Metalloproteinase Expression in Hypoxia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wei S, Isagawa T, Eguchi M, Sato D, Tsukano H, Miyata K, Oike Y, Takeda N, Ikeda S, Kawano H, Maemura K.
  • 雑誌名: Biomedicines. 巻: 8(11) 号: 11 ページ: 470-470
  • DOI: 10.3390/biomedicines8110470
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stroma-derived ANGPTL2 establishes an anti-tumor microenvironment during intestinal tumorigenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Haruki、Kadomatsu Tsuyoshi、Miyata Keishi、Terada Kazutoyo、Sato Michio、Torigoe Daisuke、Morinaga Jun、Moroishi Toshiro、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 1 ページ: 55-67
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01505-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions. (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Oniki, T. Kawakami, A. Nakashima, K. Miyata, T. Watanabe, H. Fujikawa, R. Nakashima, A. Nasu, Y. Eto, N. Takahashi, H. Nohara, M. Ann Suico, S. Kotani, Y. Obata, Y. Sakamoto, Y. Seguchi, J. Saruwatari, T. Imafuku, H. Watanabe, T. Maruyama, H. Kai, T. Shuto
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4313-4313
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61148-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging- and obesity-related peri-muscular adipose tissue accelerates muscle atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhu Shunshun、Tian Zhe、Torigoe Daisuke、Zhao Jiabin、Xie Peiyu、Sugizaki Taichi、Sato Michio、Horiguchi Haruki、Terada Kazutoyo、Kadomatsu Tsuyoshi、Miyata Keishi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 8 ページ: e0221366-e0221366
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0221366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual functions of angiopoietin-like protein 2 signaling in tumor progression and anti-tumor immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Kadomatsu T, Kurahashi R, Hara C, Miyata K, Baba M, Osumi H, Terada K, Araki K, Takai T, Kamba T, Linehan WM, Moroishi T, Oike Y.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 33 号: 23-24 ページ: 1641-1656
  • DOI: 10.1101/gad.329417.119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MiR-204-5p: a novel candidate urinary biomarker of Xp11.2 translocation renal cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi R, Kadomatsu T, Baba M, Hara C, Itoh H, Miyata K, Endo M, Morinaga J, Terada K, Araki K, Eto M, Schmidt LS, Kamba T, Linehan WM, Oike Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1897-1908
  • DOI: 10.1111/cas.14026
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The IncRNA Caren Protects Against Heart Failure by Inactivating the ATM-DNA Damage Response Pathway and Activating Mitochondrial Biogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Michio, Keishi Miyata, Yuichi Oike
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会