TGF-βの新規制御分子プロスタグランディン受容体EP4による心臓線維化抑制

• 研究課題/領域番号: 19K08563
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 梅村 将就 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50595353)
• 研究分担者: 横山 詩子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (70404994)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 心臓線維芽細胞 / EP4 / TGF-β / 線維化 / CTGF / カルシウム / 心臓筋芽細胞 / 心臓線維化 / ドキソルビシン / Onco-cardiology / プロスタグランディン

研究開始時の研究の概要

心臓における線維芽細胞は線維化への関与だけでなく、様々なサイトカインや成長
ホルモンを介して心筋細胞に直接作用し、細胞収縮や肥大、さらには細胞生存性を制御することが明らかになっている。プロスタグランディンE(PGE)受容体EP4欠損マウスではコントロールと比較し、アンジオテンシンⅡ負荷による心臓の線維化が著しく亢進していることを見出した。本研究では、EP4受容体が、TGF-βを介して心臓線維化の強力な新規調節分子として働いていることを証明し、心臓線維化への作用を解析する。最終目標は、EP4を制御することで、心臓の線維化の進行を抑制する初めてのEP4作動薬の開発への基盤となる知見を得ることである。

研究成果の概要

ラットの心臓線維芽細胞に対して、EP4刺激を行うとトランスフォーミング増殖因子（Transforming Growth Factor-β：TGF-β）の分泌が減少することが判明した。TGF-βは線維芽細胞の線維化を促進する強力な促進因子である。さらにEP4刺激により、結合組織の主要な増殖因子であるCTGF（Connective Tissue Growth Factor，IGFBP8）も強力に抑制することが分かった。これにより、EP4は心臓線維芽細胞において線維化を抑制する重要な調節因子であることが疑われた。今後は、EP4のノックアウトマウスなどを用いてさらに詳細にそのメカニズムを検討する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓における線維芽細胞は線維化への関与だけでなく、様々なサイトカインや成長ホルモンを介して心筋細胞に直接作用し、細胞収縮や肥大、さらには細胞生存性を制御することが明らかになっている。プロスタグランディンE2(PGE2)受容体EP4欠損マウスではコントロールと比較し、アンジオテンシンⅡ負荷による心臓の線維化が亢進していることを見出した。我本研究の学術的意義はEP4受容体が、TGF-βを介して心臓線維化の強力な新規調節分子として働いていることを証明し、心臓線維化への作用を解析することである。メカニズムが明らかになることで心臓の線維化を抑制する初めてのEP4作動薬の開発が加速することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Multilayered human skeletal muscle myoblast sheets promote the healing process after colonic anastomosis in rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Yokoyama U, Kanaya T, Ueno T, Yoda T, Ishibe A, Hidaka Y. Umemura M, Takayama T, Kaneko M, Miyagawa S, Sawa Y, Endo I, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Cell Transplantation 巻: 30 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1177/09636897211009559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 市販医薬品の薬効成分を磁性化する画期的技術の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅村 将就,中鍛治 里奈, 永迫 茜, Md Rafikul Islam, 大竹 誠, 長尾 景充, 根本 寛子, 水野 雄斗, 石川 聡一郎, 鈴木 文菜, 石川 義弘
  • 雑誌名: 横浜医学 巻: 72(4) ページ: 537-544
  • NAID: 120007178353
• [雑誌論文] ドキソルビシンの心臓線維芽細胞に注目した 心毒性メカニズムの解明と治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅村 将就, 成川 雅俊, 田中 遼, 根本 寛子, 中鍛治 里奈, 永迫 茜, 石川 義弘
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 156 ページ: 146-151
  • NAID: 130008032923
• [雑誌論文] Excessive EP4 signaling in smooth muscle cells induces abdominal aortic aneurysm by amplifying inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiromi T, Yokoyama U, Kurotaki D, Mamun A, Ishiwata R, Ichikawa Y, Nishihara H, Umemura M, Fujita T, Yasuda S, Minami T, Goda M, Uchida K, Suzuki S, Takeuchi I, Masuda M, Breyer M, Tamura T, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 号: 6 ページ: 1559-1573
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.314297
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulators of Epithelial Sodium Channels in Aldosterone-Sensitive Distal Nephrons (ASDN): Critical Roles of Nedd4L/Nedd4-2 and Salt-Sensitive Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishigami Tomoaki、Kino Tabito、Minegishi Shintaro、Araki Naomi、Umemura Masanari、Ushio Hisako、Saigoh Sae、Sugiyama Michiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 11 ページ: 3871-3871
  • DOI: 10.3390/ijms21113871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of Exchanged Protein Directly Activated by cAMP (Epac)1-Inhibiting Therapy for Prevention of Atrial and Ventricular Arrhythmias in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Prajapati R, Fujita T, Suita K, Nakamura T, Cai W, Hidaka Y, Umemura M, Yokoyama U, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 295-303
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0743
  • NAID: 130007557004
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive fibrosis precedes doxorubicin-induced heart failure through sterile inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Umemura M, Narikawa M, Hikichi M, Osaw K, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Tamura K, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail. 巻: 7 号: 2 ページ: 588-603
  • DOI: 10.1002/ehf2.12616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translationally controlled tumor protein (TCTP) plays a pivotal role in cardiomyocyte survival through a Bnip3-dependent mechanism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Cai W, Fujita T, Hidaka Y, Jin H, Suita K, Shigeta M, Kiyonari H, Umemura M, Yokoyama U, Sadoshima J, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 10 号: 8 ページ: 549-549
  • DOI: 10.1038/s41419-019-1787-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Doxorubicin induces trans-differentiation and MMP1 expression in cardiac fibroblasts via cell death-independent pathways. (2019)
  • 著者名/発表者名: Narikawa M, Umemura M, Tanaka R, Hikichi M, Nagasako A, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Kimura K, Tamura K, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14 号: 9 ページ: e0221940-e0221940
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0221940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 receptor EP4 regulates cell migration through Orai1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osawa K, Umemura M, Nakakaji R, Tanaka R, Islam RM, Nagasako A, Fujita T, Yokoyama U, Koizumi T, Mitsudo K, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 1 ページ: 160-174
  • DOI: 10.1111/cas.14247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous hyperthermia-chemotherapy effect by arterial injection of Fe(Salen) for femur tumor (2018)
  • 著者名/発表者名: Umemura Masanari、Islam Md. Rafikul、Fukumura Hidenobu、Sato Itaru、Kawabata Yusuke、Matsuo Kousuke、Nakakaji Rina、Nagasako Akane、Ohtake Makoto、Takayuki Fujita、Yokoyama Utako、Nakayama Tomohiro、Eguchi Haruki、Ishikawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 356-365
  • DOI: 10.1111/cas.13851
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Innovative Technology of Synthesizing Commercially Available Drugs with Intrinsic Magnetic Property (2022)
  • 著者名/発表者名: Umemura M
  • 学会等名: Innovation in Science, Engineering and Technology (ICISET 2022)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Doxorubicin (DOX) Induces Fibrotic Change in Cardiac Fibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Narikawa M, Suzuki F, Nemoto H, Nagasako A, Nakakaji R, Ishikawa Y
  • 学会等名: 第98回日本生理学会合同大会 総会・全国学術集会、公募シンポジウム15
• [学会発表] 病態生理の視点からの臓器線維化メカニズムの探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅村将就
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会・第98回日本生理学会合同大会 総会・全国学術集会、公募シンポジウム
• [学会発表] 静水圧や温熱などの外部刺激に対する心臓繊維芽細胞の生理応答 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅村将就
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会・第98回日本生理学会合同大会 総会・全国学術集会
• [学会発表] Doxorubicin induces trans-differentiation in cardiac fibroblasts via cell death-independent pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Umemura M
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会 公募シンポジウム
• [学会発表] Hydrostatic pressurization suppressed fibrotic change via Akt/GSK-3 signaling in human cardiac fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Tanaka R, Narikawa M, Ishikawa Y
  • 学会等名: The American College of Cardiology (ACC) 2019: 68th Annual Scientific Session & Expo, March 16, New Orleans.
  • 国際学会
• [学会発表] Doxorubicin directly induced fibrotic change of cardiac fibroblasts and matrix metalloproteinase-1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Narikawa M, Umemura M, Tanaka R, Ishigami T, Tamura K, Ishikawa Y
  • 学会等名: The American College of Cardiology (ACC) 2019: 68th Annual Scientific Session & Expo, March 16, New Orleans.
  • 国際学会
• [学会発表] New technology of Synthesizing Commercial Available Drugs with Intrinsic Magnetism (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Nakakaji R, Osawa K, Islam R, Eguchi H, Ishikawa Y
  • 学会等名: BIT’s 17th Annual Congress of International Drug Discovery Science & Technology, 2019, July, Kyoto, Japan, Invitation Speaker.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prostaglandin E2 receptor EP4 regulates fibrotic changes via intracellular calcium in cardiac fibroblast cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Umemura M, Osawa K, Tanaka R, Hikichi M, Nakakaji R, Ishikawa Y
  • 学会等名: American Heart Association (AHA), Scientific Sessions 2019, Philadelphia
  • 国際学会
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科 循環制御医学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/gyouseki.html