心肥大及び心不全発症における、ねじれ運動制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08578
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346)
• 研究分担者: 伊藤 正明 三重大学, 医学系研究科, 学長 (00223181) ; 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / ねじれ運動 / ミオシン軽鎖 / 心筋症 / ミオシン

研究開始時の研究の概要

本研究では心筋ミオシンのリン酸化制御が心臓のねじれ運動を制御していると仮定し、ラットを用いたストレインエコーによるねじれ運動の解析と、分子生物学的にMLC2vのリン酸化レベルの定量を行い、その関連を明らかにする。様々な心不全モデルを作成し、薬剤介入時のねじれ運動の変化とMLC2vシグナルの変化を検討する。さらに、MLC2vホスファターゼのTgおよびKOマウスを用いることで、MLC2vのリン酸化レベルを生体で上下させ、ねじれ運動の異常の有無を解析すると共に、MLC2vのリン酸化異常がどのように心肥大・心不全・心筋症の発症に結びつくか、その分子メカニズムを明らかにする。

研究成果の概要

心臓特異的MYPT2KOマウス（≒ミオシン軽鎖(MLC)ホスファターゼKOマウス）は、MYPT2-floxマウスとαMHC-MerCreMerマウスとの交配で作成した。心臓MYPT2KOマウスでは心筋MLCホスファターゼの触媒サブユニットPP1が低下した。心臓特異的MYPT2KOマウスは、明らかな心機能の変化や形態変化を認めなかった。アルドステロン(Ald)投与の心不全モデルでは、心臓MYPT2KOマウスは野生型に比較し、心臓の収縮能および拡張能が保たれ、CTGFが低下し、心臓の線維化が抑制されていた。HL-1細胞でMYPT2をノックダウンすると、Ald刺激によるCTGF増加が抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心筋ミオシン軽鎖(MLC)の変異は、ヒトの肥大型心筋症の原因の１つで、MLCキナーゼは日本人の家族性拡張型心筋症の１原因である。このため、MLCのリン酸化レベルを制御することは、心不全の治療に応用できる可能性が高い。MLCホスファターゼのTGマウスは、DCM様の病態を示すが、MLCホスファターゼKOマウスは、心臓の線維化を抑制することが今回明らかとなった。MLCのリン酸化レベルの微調整が、心機能や線維化に重要な働きを担っていると考えられた。一方で、MLCホスファターゼはMLC以外も基質を持つ可能性があり、今回アルドステロン刺激下で、直接的にCTGFの発現を制御している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A hyperaldosteronism subtypes predictive model using ensemble learning (2023)
  • 著者名/発表者名: Karashima S, Kawakami M, Nambo H, Kometani M, Kurihara I, Ichijo T, Katabami T, Tsuiki M, Wada N, Oki K, Ogawa Y, Okamoto R, Tamura K, Inagaki N, Yoshimoto T, Kobayashi H, Kakutani M, Fujita M, Izawa S, Suwa T, Kamemura K, Yamada M, Tanabe A, Naruse M, Yoneda T; JPAS/JRAS Study Group.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 3043-3043
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29653-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Moyamoya Disease Complicating Ebstein's Anomaly (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Itaru、Okamoto Ryuji、Sato Yu、Tsuji Akihiro、Tanigawa Takashi、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 24 ページ: 3683-3686
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9516-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Perihilar Variant of Focal Segmental Glomerulosclerosis Due to <i>De novo</i> Branchio-oto-renal Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Saiki R, Katayama K, Kitano M, Tsujimoto K, Tanaka F, Suzuki Y, Murata T, Kurita T, Okamoto R, Takeuchi K, Dohi K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 13 ページ: 2033-2038
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8508-21
  • NAID: 130008124756
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence and Clinical Characteristics of Proximal Deep Venous Thrombosis After a High-Density Coronavirus Disease 2019 Cluster in a Japanese Psychiatric Hospital (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Toru、Ogihara Yoshito、Fujimoto Naoki、Usami Akihiro、Hamaguchi Tatsuya、Tanabe Masaki、Okamoto Ryuji、Nakase Shinji、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 3 ページ: 458-463
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0987
  • NAID: 130008163882
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-02-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endovascular Treatment for Lower-extremity Arterial Thrombosis in a Patient with Congenital Afibrinogenemia and a History of Bleeding Complications (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Daisuke、Ogihara Yoshito、Matsumoto Takeshi、Sato Kei、Takasaki Akihiro、Kurita Tairo、Okamoto Ryuji、Wada Hideo、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 3 ページ: 361-364
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7542-21
  • NAID: 130008150387
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thrombotic Microangiopathy Due to Severe Hypertension in a Patient With Primary Aldosteronism (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Yosuke、Okamoto Ryuji、Miura Shoko、Inoue Chisa、Uemura Mei、Sugino Yuichi、Murata Tomohiro、Katayama Kan、Yano Yutaka、Sakuma Hajime、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 2 ページ: 334
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0653
  • NAID: 130008144233
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elderly Man With “Overalls” Edema (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Hitoshi、Okamoto Ryuji、Nagashima Kazunori、Sugino Yuichi、Ogihara Yoshito、Sakuma Hajime、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 2 ページ: 333
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0700
  • NAID: 130008144240
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi S, Okamoto R, Inoue C, Akao M, Kamemura K, Kurihara I, Takeda Y, Ohno Y, Inagaki N, Rakugi H, Katabami T, Tsuiki M, Tanabe A, Tamura K, Fujita S, Yano Y, Dohi K; JRAS investigators; Naruse M.
  • 雑誌名: Journal of Human Hypertension 巻: - 号: 9 ページ: 757-766
  • DOI: 10.1038/s41371-022-00753-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiac Fibrosis: Chronic Inflammatory Disease and Promising Therapeutic Target (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 15 ページ: 8074-8074
  • DOI: 10.3390/ijms23158074
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Perinatal hypoxia aggravates occlusive pulmonary vasculopathy in SU5416/hypoxia-treated rats later in life (2022)
  • 著者名/発表者名: Oshita H, Sawada H, Mitani Y, Tsuboya N, Kabwe JC, Maruyama J, Yusuf A, Ito H, Okamoto R, Otsuki S, Yodoya N, Ohashi H, Oya K, Kobayashi Y, Kobayashi I, Dohi K, Nishimura Y, Saitoh S, Maruyama K, Hirayama M
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2022 Aug 1;323(2):L178-L192. 巻: 323 号: 2 ページ: 178-192
  • DOI: 10.1152/ajplung.00422.2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy complicating hypertrophic cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Yoshihiko、Okamoto Ryuji、Asano Yoshihiro、Sakata Yasushi、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: European Heart Journal - Cardiovascular Imaging 巻: 23 号: 9 ページ: e326-e326
  • DOI: 10.1093/ehjci/jeac103
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR-mediated Bmpr2 point mutation exacerbates late pulmonary vasculopathy and reduces survival in rats with experimental pulmonary hypertension (2022)
  • 著者名/発表者名: Kabwe JC, Sawada H, Mitani Y, Oshita H, Tsuboya N, Zhang E, Maruyama J, Miyasaka Y, Ko H, Oya K, Ito H, Yodoya N, Otsuki S, Ohashi H, Okamoto R, Dohi K, Nishimura Y, Mashimo T, Hirayama M, Maruyama K.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: ;23 号: 1 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1186/s12931-022-02005-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum-Induced Expression of Brain Natriuretic Peptide Contributes to Its Increase in Patients with HFpEF (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuji、Hashizume Ryotaro、Suzuki Noboru、Ito Rie、Tokuhara Tomoko、Fujiwara Hiroshi、Zhe Ye、Ito Hiromasa、Abe Takaya、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 6 ページ: 2991-2991
  • DOI: 10.3390/ijms23062991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiorenal protective effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in combination with angiotensin II type 1 receptor blockade in salt-sensitive Dahl rats. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Okamoto R, Ali Y, Zhe Y, Katayama K, Ito M, Dohi K.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 40 号: 5 ページ: 956-968
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000003099
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of myosin light-chain phosphorylation and its roles in cardiovascular physiology and pathophysiology (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Masaaki、Okamoto Ryuji、Ito Hiromasa、Zhe Ye、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 号: 1 ページ: 40-52
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00733-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of Transgenic Mice that Conditionally Overexpress Tenascin-C (2021)
  • 著者名/発表者名: Yonebayashi Saori、Tajiri Kazuko、Hara Mari、Saito Hiromitsu、Suzuki Noboru、Sakai Satoshi、Kimura Taizo、Sato Akira、Sekimoto Akiyo、Fujita Satoshi、Okamoto Ryuji、Schwartz Robert J.、Yoshida Toshimichi、Imanaka-Yoshida Kyoko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 620541-620541
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.620541
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gap junction protein beta 4 plays an important role in cardiac function in humans, rodents, and zebrafish (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuji、Goto Itaru、Nishimura Yuhei、Kobayashi Issei、Hashizume Ryotaro、Yoshida Yoshinori、Ito Rie、Kobayashi Yuhko、Nishikawa Misato、Ali Yusuf、Saito Shunsuke、Tanaka Toshio、Sawa Yoshiki、Ito Masaaki、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 10 ページ: 0240129-0240129
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0240129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BNP as a Major Player in the Heart-Kidney Connection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Ali Y, Hashizume R, Suzuki N, Ito M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 14 ページ: 3581-3581
  • DOI: 10.3390/ijms20143581
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The Regulation of Myosin Light Chain Phosphorylation Plays an Important Role in the Development of Cardiac Fibrosis in MR-Related Hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhe Ye
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2023)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Sakaguchi, Ryuji Okamoto, Masaharu Akao, Kohei Kamemura, Hiromi Rakugi, Satoshi Fujita, Kaoru Dohi; JRAS investigators; Mitsuhide Naruse
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 国際学会