proBNPの糖鎖修飾制御機構の解明に基づく心疾患の新規診断法・治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08580
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887) ; 錦見 俊雄 京都大学, 医学研究科, 非常勤講師 (80291946)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: proBNP / 糖鎖修飾 / 糖鎖 / ナトリウム利尿ペプチド

研究開始時の研究の概要

本申請研究では、脳性ナトリウム利尿ペプチドBNPの前駆体proBNP分泌に関わる糖鎖修飾機序に基づく心疾患の新たな診断法、治療法の開発を目的とする。即ち、本研究では①心疾患の種々の病態・病期におけるproBNPの糖鎖構造の相違を明らかにすることにより、糖鎖構造に基づいた、既存の診断法にない、より詳細な心筋の病態を評価しうる新たな診断法の開発を目指す、②不全心筋において生理活性の極めて弱いproBNPが分泌増加するが、proBNPから生理活性の強いBNP1-32への生体内での生成を促進することによる心疾患の新たな治療法の開発に向けた基盤的な研究を行う。

研究成果の概要

BNPは心臓から分泌される心保護作用を持つペプチドであるが、我々はBNPと比べ非常に生理活性の弱い前駆体proBNPが血中に存在し、その分泌メカニズムにproBNPの糖鎖修飾が関与していることを報告してきた。本申請研究では糖鎖構造の解明による新たな診断法の創出に向けて糖鎖構造解析を試み、非心筋細胞で産生されたproBNPでは糖鎖構造が多様である可能性が明らかとなり、心筋細胞からのより生理的な状況での解析を今後も進める。一方、miR30やGALNT以外の分子の糖鎖修飾への関与や、病態によって関わる分子が変化するなどの可能性が考えられる結果が得られ、新規治療法の創出に向けての研究も更に進めていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、低活性のproBNP分泌メカニズムの一端が明らかとなり、これらの分子メカニズムを修飾することで、心不全の新たな診断法や、活性の強いBNPの分泌が促進されるような新たな心不全治療の開発につながる可能性が有る意義のある研究成果が得られたと考える。

研究成果

• [雑誌論文] NRSF- GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca 2+ Homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inazumi Hideaki、Kuwahara Koichiro、Nakagawa Yasuaki、et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 130 号: 2 ページ: 234-248
  • DOI: 10.1161/circresaha.121.318898
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overview of the 84^th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society ― Change Practice! ― (2021)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono, Satoshi Shizuta, Erika Yamamoto, Naritatsu Saito, Neiko Ozasa, Takao Kato, Eri Kato, Takahiro Horie, Junichi Tazaki, Hiroki Shiomi, Shin Watanabe, Hirotoshi Watanabe, Yugo Yamashita, Yusuke Yoshikawa, Hideyuki Kinoshita, Takeru Makiyama, Yoshinori Yoshida, Noboru Ashida, Yasuaki Nakagawa, et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 号: 3 ページ: 323-329
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0041
  • NAID: 130007991443
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2021-02-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential pitfalls when interpreting plasma BNP levels in heart failure practice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 74 号: 4 ページ: 269-274
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2021.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular ration of mature B-type natriuretic peptide in acute heart failure: an indicator for ventricular contractile recovery. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Takahama H, Nishikimi T, Takashio S, Hayashi T, Nagai-Okatani C, Nakagawa Y, Yasuda S, Anzai T, Minamino N, Izumi C.
  • 雑誌名: ESC heart failure 巻: 8 号: 4 ページ: 5617-5621
  • DOI: 10.1002/ehf2.12684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of Spatially-Controlled Vasospasm by Sympathetic Nerve-Mediated ROCK Activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayako Imanishi, Hiroshi Ichise, Chuyun Fan, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara, Kenta Sumiyama, Michiyuki Matsuda, Kenta Terai.
  • 雑誌名: Am J Phathol 巻: 191(1) 号: 1 ページ: 194-203
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.09.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rationale and design of the EMPEREAN study (2020)
  • 著者名/発表者名: Motoki H, Masuda I, Yasuno S, Oba K, Shoin W, Usami S, Saito Y, Waki M, Komatsu M, Ueshima K, Nakagawa Y, Son C, Yonemitsu S, Hiramitsu S, Konda M, Onishi K, Kuwahara K.
  • 雑誌名: ESC heart Fail. 巻: 7 号: 5 ページ: 3134-3141
  • DOI: 10.1002/ehf2.12825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium-Glucose Cotransporter-2 inhibitors are potential therapeutic agents for treatment of non-diabetic heart failure patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Kuwahara K.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 76(2) 号: 2 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.03.009
  • NAID: 120006878494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safe Dlivery of Postoperative Radiotherapy for Thymic Carcinoma Located on the Outflow Graft of a Left Ventricular Assist Device (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato G, Matsuo Y, Kanemitsu H, Monatoya K, Nakajima D, Date H, Nakagawa Y, Mizowaki T.
  • 雑誌名: JTO Clinical and Research Repots 巻: 2(1) ページ: 100101-100103
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-type natriuretic peptide (CNP)/Guanylate cyclase B (GC- B) system and endothelin-1(ET-1)/ET receptor A and B system in human vasculature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taura D, Nakao K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Sone M, Nakao K.
  • 雑誌名: Can J Physiol Pharmacol. 巻: - 号: 9 ページ: 611-617
  • DOI: 10.1139/cjpp-2019-0686
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Mixture of Glycosylated proBNP and BNP-32 Is a Suitable Calibrator for BNP Immunoassays (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuta K, Funatsuki K, Inoue Y, Masud I, Nishikimi T, Nakagawa Y, Horii K, Nishi H. Irgarashi M, Ota N
  • 雑誌名: Open Journal of Clinical Diagnostics 巻: 9 号: 02 ページ: 51-63
  • DOI: 10.4236/ojcd.2019.92004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dose impaired processing of pro-B-type (or brain) natriuretic peptide cause decreased plasma BNP levels in obese heart failure patients? (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y
  • 雑誌名: Ann Transl Med 巻: 7 号: S6 ページ: S221-S221
  • DOI: 10.21037/atm.2019.08.56
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Superiority of proatrial natriuretic peptide in the prognostic power in patients with acute decompensated heart failure on hospital admission: comparison with B-type natriuretic peptide and other natriuretic peptide forms (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashio Seiji、Takahama Hiroyuki、et al.
  • 雑誌名: Open Heart 巻: 6 号: 2 ページ: e001072-e001072
  • DOI: 10.1136/openhrt-2019-001072
  • NAID: 120006878492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of the HCN2 channel increases the arrhythmogenicity induced by hypokalemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshita K, Kozasa Y, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Kuwahara K, Nakagawa T, Nakashima N, Hiraki T, Takano M
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: in press 号: 4 ページ: 653-660
  • DOI: 10.1007/s12576-019-00684-7
  • NAID: 40021916400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Change in the NT‐proBNP/Mature BNP Molar Ratio Precedes Worsening Renal Function in Patients With Acute Heart Failure: A Novel Predictor Candidate for Cardiorenal Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahama Hiroyuki、Nishikimi Toshio、et al
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 17
  • DOI: 10.1161/jaha.118.011468
  • NAID: 120006878493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MRTF-A regulates proliferation and survival properties of pro-atherogenic macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: An J, Naruse K T, Hinohara K, Soejima Y, Sawabe M, Nakagawa Y, Kuwahara K, Kimura A.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and cellular cardiology 巻: 133 ページ: 26-35
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.05.015
  • NAID: 130007811832
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 心臓とCKD (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章
  • 雑誌名: 京都医学会雑誌 巻: 66 ページ: 31-32
• [学会発表] 心血管病におけるナトリウム利尿ペプチドの病態生理学的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、柳澤洋、錦見俊雄、桑原宏一郎、八十田明宏、中尾一和、木村剛
  • 学会等名: 第31回日本循環薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] NRSF-GNAO1-CaMKII 転写制御回路の心筋リモデリング、Ca2+恒常性における意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲住英明 桑原宏一郎 中川 靖章 冨田拓郎 中田勉 呉林なごみ 大矢未来 木下秀之 森内健史 柳澤洋 錦見俊雄 山田充彦 中尾一和 木村剛
  • 学会等名: 第31回日本循環薬理学会
• [学会発表] 新規肺高血圧治療ターゲットとしてのTRPC3/C6と新規TRPC3/C6阻害剤であるL862の潜在性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森内健史 木下秀之 中川靖章 西田基宏 森泰生 永田龍 中村一文 錦見俊雄 稲住英明 柳澤洋 大矢未来 中尾一和 桑原宏一郎 木村剛
  • 学会等名: 第50回心脈管作動物質学会
• [学会発表] Porto-pulmonary Hypertensionに対する肺高血圧薬治療薬の効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 濱崎眞希，木下秀之，嶋本光兵、柳澤洋、森内健史、稲住英明、堀江貴裕、中川靖章，桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第6回肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 肺高血圧治療薬開始後に消化器合併症を認めたSSc合併PAHの2症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 嶋本光兵、木下秀之，柳澤洋、森内健史、稲住英明、堀江貴裕、中川靖章，桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第6回肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 成人期に診断された動脈管開存症に伴う肺動脈性肺高血圧症の１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 嶋本光兵、木下秀之，柳澤洋、森内健史、稲住英明、堀江貴裕、中川靖章，桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第6回肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] C型ナトリウム利尿ペプチド/GC-B系の肺高血圧症における役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋, 中川靖章, 森内健史, 稲住英明, 木下秀之, 錦見俊雄, 大矢未来, 中尾一和, 桑原宏一郎, 木村剛
  • 学会等名: 第6回肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 末梢性肺動脈狭窄症に冠動脈肺動脈瘻を合併した1症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀晃暢, 鮑炳元, 木下秀之, 伊藤大樹, 中井久登, 柳澤洋, 稲住英明, 渡邉真, 田崎淳一, 堀江貴裕, 中川靖章, 尾野亘, 木村剛
  • 学会等名: 第131回日本循環器学会 近畿地方会
• [学会発表] 大腿骨頸部骨折を契機に脂肪塞栓症を来した全身性強皮症の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中美咲、三浦優人、木下秀之、中川靖章、渡部宏俊、柳澤洋、稲住英明、堀江貴裕、半田知宏、吉藤元、尾野亘、木村剛
  • 学会等名: 第132回日本循環器学会 近畿地方会
• [学会発表] von Recklinghausen病に合併した肺高血圧症の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 崎山智基1 三浦優人2 木下秀之、中川靖章、堀江貴裕、尾野亘、木村剛
  • 学会等名: 第132回日本循環器学会 近畿地方会
• [学会発表] Structure of glycosylation attached to N-treminal region of proBNP ～Importance of processing of proBNP in heart failure～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章
  • 学会等名: 第 84回 日本循環器学会学術集会総会
• [学会発表] 心エコーを用いた肺動脈性肺高血圧症患者に対するイロプロスト吸入薬の急性効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 嶋本光兵、木下秀之、田中宗和、柳澤洋、森内健史、稲住英明、加藤貴雄、中川靖章、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 日本心エコー図学会第31回学術集会
• [学会発表] 血行動態の推定に心エコーが非常に有用であった心房中隔欠損症に合併した重症肺動脈性肺高血圧症の1症例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 米田史哉、木下秀之、田中宗和、柳澤洋、稲住英明、森内健史、加藤貴雄、中川靖章、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 日本心エコー図学会第31回学術集会
• [学会発表] 肺動静脈シャントを合併した肺動脈性肺高血圧症の1症例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 謝策，山本丈史、木下秀之，嶋本光兵、米田史哉，柳澤洋、稲住英明、堀江貴裕、加藤貴雄，中川靖章，木村剛
  • 学会等名: 第129回日本循環器学会近畿地方会
• [学会発表] 重症三尖弁閉鎖不全症と両心室収縮能低下により両心不全を発症した結節性硬化症の1症例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武林里沙，布木誠之，木下秀之，米田史哉，山下侑吾，渡部宏俊，加藤貴雄，中川靖章，尾野亘, 木村剛
  • 学会等名: 第129回日本循環器学会近畿地方
• [学会発表] 心不全診療におけるBNP値の解釈 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章
  • 学会等名: 日本医療検査科学会第52回大会
• [学会発表] 門脈圧亢進症に伴う肺動脈性肺高血圧症に対する肺血管拡張薬治療効果の効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 濱崎眞希，木下秀之，嶋本光兵、柳澤洋、森内健史、稲住英明、堀江貴裕、中川靖章，尾野亘、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第130回日本循環器学会近畿地方会
• [学会発表] BNP and CNP: new cardiovascular roles and potential as a therapeutic target (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Increased Gαo expression plays a pivotal role in the progression of heart failure by impairing Ca2+ handling (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Kuwabara, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita、Kenji Moriuchi, Hiromu Yanagisawa, Toshio Nishikimi,Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: BCVS2019
  • 国際学会
• [学会発表] Macitentan for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertnsion with Lung Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Kinoshita, Hiromu Yanagisawa, Kenji Moriuchi, Hideaki Inazumi, Yasuaki Nakagawa, Koichiro Kuwahara, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 16th International Conference of Endothelin, Kobe
  • 国際学会
• [学会発表] Increased Gao expression underlies cardiac dysfunction and lethal arrhythmias accompanied with abnormal Ca2+ handling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inazumi H, Kuwahara K, Kuwabara Y, Nakagawa Y, Kinoshita H, Moriuchi K, Yanagisawa H, Nishikimi T, Oya M, Yamada M, Kashihara T, Kurebayashi N, Sugihara M, Nakao K, Kimura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology2019
  • 国際学会
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症における肺移植術後の右室機能の推移 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田雅晴，木下秀之，柳澤洋，森内健史，稲住英明，米田智也，陳豊史，伊達洋至, 中川靖章，木村剛
  • 学会等名: 第124回UCG談話会
• [学会発表] 抑制性Ｇ蛋白サブユニットＧαoの発現亢進はCa2+ handlingの異常を介して心不全進展にかかわる (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲住英明 桑原宏一郎 桒原佳宏 中川靖章 木下秀之 森内健史 柳澤洋 錦見俊雄 大矢未来 山田充彦 柏原俊英 呉林なごみ 中尾一和 木村剛
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] TRPC3/TRPC6チャネルを標的とした新規肺高血圧症治療の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森内健史 木下秀之 中川靖章 西田基宏 森泰生 中村一文 錦見俊雄 稲住英明 柳澤洋 大矢未来 中尾一和 桑原宏一郎 木村剛
  • 学会等名: 第4回J-ISCP年次学術集会 国際心血管薬物療法学会日本部会（J-ISCP）
• [学会発表] 補助人工心臓装着患者の治療方針決定にNO負荷試験を施行した一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森内健史 中川靖章 金光ひでお 木下秀之 牧山武 加藤貴雄 山崎和裕 桑原宏一郎 湊谷謙司 木村剛
  • 学会等名: 第４回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 肺静脈病変を合併した抗中心体抗体陽性PAHの１症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山木妙夏 木下秀之 辻村朗 柳澤洋 森内健史 稲住英明 加藤貴雄 大村浩一郎 中川靖章 桑原宏一郎 木村剛
  • 学会等名: 第４回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] SLE-PAHにおけるPAH発症から診断にいたる経過の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝又美柚 木下秀之 吉田雅晴 柳澤洋 森内健史 稲住英明 秋月修治 吉藤元 中川靖章 桑原宏一郎 木村剛
  • 学会等名: 第４回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 高齢者における強皮症関連肺動脈性肺高血圧症の臨床的特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田雅晴 木下秀之 柳澤洋 森内健史 稲住英明 吉藤元 中川靖章 桑原宏一郎 木村剛
  • 学会等名: 第４回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] トレプロスチニルからエポプロステロールに変更したIPAHの一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋 木下秀之 吉田雅晴 岡野嘉明 森内健史 稲住英明 加藤貴雄 中川靖章 桑原宏一郎 木村剛
  • 学会等名: 第４回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] ナトリウム利尿ペプチドを識る ～BNPの話題を中心に～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章
  • 学会等名: 第19回日本内分泌学会九州支部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Increased expression of Gαo plays a pivotal role in the progression of heart failure by impairing Ca2+ homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: H Inazumi, K Kuwahara, Y Kuwabara, Y Nakagawa, H Kinoshita, K Moriuchi, H Yanagisawa , T Nishikimi , M Oya, M Yamada, T Kashihara, N Kurebayashi, M Sugihara, K Nakao, T Kimura
  • 学会等名: 第36回国際心臓研究学会日本部会
• [学会発表] 生体内におけるナトリウム利尿ペプチドの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 京都大学医学部附属病院 循環器内科 心血管内分泌代謝グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/cat236/