生体内代謝イメージング法の確立と代謝改善を介した革新的心不全創薬へ向けた基盤研究

• 研究課題/領域番号: 19K08581
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 木岡 秀隆 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70642099)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: エネルギー代謝 / イメージング / 心不全 / 生体イメージング / 低酸素 / 心筋症 / 創薬

研究開始時の研究の概要

研究代表者らは培養心筋細胞において低酸素刺激によって発現誘導され、酸化的リン酸化を正に調節する因子としてG0s2を同定した。G0s2はin vivoにおいてもATP産生増強を示したことから、本研究課題ではG0s2をターゲットとしたエネルギー代謝改善による創薬開発に向けて、MRIを用いた生体内エネルギー代謝イメージング法の開発と前臨床試験におけるin vivo POC獲得を目的とする。

研究成果の概要

本研究では、1)新しい代謝イメージング法の確立、2)ATP産生増加により心不全を改善させる治療戦略の概念実証、3)エネルギー代謝に基づく心不全層別化を目標とした。MRIを用いてクレアチン（Cr）のイメージングを確立した。Crが豊富な骨格筋、精巣での画像化を行ったが、今後心臓でのイメージングに繋がる技術開発である。また、ミトコンドリアでのATP産生を増強させる分子G0s2に着目し、G0s2強制発現させたゼブラフィッシュが、低酸素下においてもATP産生を保持することで心機能を維持することを示した。最後に心臓核医学検査によりミトコンドリア機能を評価し、心筋症の治療反応性予測に有用であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓はエネルギーを大量に消費する臓器であり、エネルギー不足は心機能低下、つまり心不全に繋がると考えられる。本研究では、エネルギー状態の評価方法、エネルギー状態を改善させる治療法の有用性検証、そしてエネルギー状態が予後に与える影響について研究を行った。心不全の原因はさまざまであり、個々の病態に基づいた個別化医療が求められるが、本研究で開発した画像による評価法は個別化医療へ向けた層別化に有用と期待される。またエネルギー状態を改善させることで心機能の改善を狙った新たな心不全治療薬の開発に繋がると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Loss-of-function mutations in the co-chaperone protein BAG5 cause dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hakui Hideyuki、Kioka Hidetaka、Miyashita Yohei、Nishimura Shunsuke、Matsuoka Ken、Kato Hisakazu、Tsukamoto Osamu、（3人省略）、Saito Shigeyoshi、Ohta Kunio、Asanuma Hiroshi、Fu Hai Ying、Shinomiya Haruki、Yamada Noriaki、Ohtani Tomohito、Sawa Yoshiki、Kitakaze Masafumi、Takashima Seiji、Sakata Yasushi、Asano Yoshihiro
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 号: 628
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abf3274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac Fibroblasts Play Pathogenic Roles in Idiopathic Restrictive Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuru Hirofumi、Ishida Hidekazu、Narita Jun、Ishii Ryo、Suginobe Hidehiro、Ishii Yoichiro、Wang Renjie、Kogaki Shigetoyo、Taira Masaki、Ueno Takayoshi、Miyashita Yohei、Kioka Hidetaka、Asano Yoshihiro、Sawa Yoshiki、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 号: 5 ページ: 677-686
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-1008
  • NAID: 130008028981
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2021-04-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of Spatial Distribution of Spermatogenesis in Mouse Testes Using Creatine Chemical Exchange Saturation Transfer Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yusuke、Kioka Hidetaka、Fukuhara Shinichiro、Kuribayashi Sohei、Saito Shigeyoshi、Asano Yoshihiro、Takashima Seiji、Yoshioka Yoshichika、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 54 号: 5 ページ: 1457-1465
  • DOI: 10.1002/jmri.27734
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Nature of Nodular Calcification in Cardiac Allograft Vasculopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyose Yuji、Shiraki Tatsuya、Mizote Isamu、Nakamura Daisuke、Tsukamoto Yasumasa、Yokoi Kensuke、Kioka Hidetaka、Ohtani Tomohito、Hikoso Shungo、Minami Shigeru、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: JACC: Cardiovascular Interventions 巻: 14 号: 12 ページ: 1378-1380
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2021.03.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal severe decrease in myocardial technetium-99 m sestamibi uptake indicates ventricular irreversibility in patients with dilated cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Chimura Misato、Ohtani Tomohito、Sera Fusako、Nakamoto Kei、Konishi Shozo、Miyawaki Hiroshi、Kajitani Kenji、Higuchi Rie、Kioka Hidetaka、Hikoso Shungo、Tomiyama Noriyuki、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 巻: 35 号: 8 ページ: 881-888
  • DOI: 10.1007/s12149-021-01625-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CR9 element is a novel mechanical load‐responsive enhancer that regulates natriuretic peptide genes expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Y, Tsukamoto O, Matsuoka K, Kamikubo K, Kuramoto Y, Fu HY, Tsubota T, Hasuike H, Takayama T, Ito H, Hitsumoto T, Okamoto C, Kioka H, Oya R, Shinomiya H, Hakui H, Shintani Y, Kato H, Kitakaze M, Sakata Y, Asano Y, Takashima S
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202002111rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accurate Estimation of the Duration of Testicular Ischemia Using Creatine Chemical Exchange Saturation Transfer ( CrCEST ) Imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yusuke、Kioka Hidetaka、Saito Shigeyoshi、Fukuhara Shinichiro、Asano Yoshihiro、Takashima Seiji、Yoshioka Yoshichika、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 53 号: 5 ページ: 1559-1567
  • DOI: 10.1002/jmri.27456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMPK regulates cell shape of cardiomyocytes by modulating turnover of microtubules through CLIP‐170 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yashirogi Shohei、Nagao Takemasa、Nishida Yuya、Takahashi Yusuke、Qaqorh Tasneem、Yazawa Issei、Katayama Toru、Kioka Hidetaka、Matsui Tsubasa S、Saito Shigeyoshi、Masumura Yuki、Tsukamoto Osamu、Kato Hisakazu、Ueda Hiromichi、Yamaguchi Osamu、Yashiro Kenta、Yamazaki Satoru、Takashima Seiji、Shintani Yasunori
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.15252/embr.202050949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo real‐time ATP imaging in zebrafish hearts reveals G0s2 induces ischemic tolerance (2020)
  • 著者名/発表者名: Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Fujita Takeshi、Asano Yoshihiro、Shintani Yasunori、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Imamura Hiromi、Kogo Mikihiko、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 2 ページ: 2041-2054
  • DOI: 10.1096/fj.201901686r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Higd1a improves respiratory function in the models of mitochondrial disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagao Takemasa、Shintani Yasunori、Hayashi Takaharu、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Nishida Yuya、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Yashirogi Shohei、Yazawa Issei、Asano Yoshihiro、Shinzawa‐Itoh Kyoko、Imamura Hiromi、Suzuki Takeo、Suzuki Tsutomu、Goto Yu‐ichi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 1 ページ: 1859-1871
  • DOI: 10.1096/fj.201800389r
  • 査読あり
• [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 40 ページ: 14562-14573
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.008544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse skeletal muscle creatine chemical exchange saturation transfer (CrCEST) imaging at 11.7T MRI (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yusuke、Saito Shigeyoshi、Kioka Hidetaka、Araki Rikita、Asano Yoshihiro、Takashima Seiji、Sakata Yasushi、Yoshioka Yoshichika
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 51 号: 2 ページ: 563-570
  • DOI: 10.1002/jmri.26844
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Establishment of in vivo ATP Imaging System in Beating Heart and Development of Novel Drug Therapy to Increase Mitochondrial ATP production (2021)
  • 著者名/発表者名: 木岡 秀隆
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Visualization of ATP dynamics and protection against hypoxia in the heart (2020)
  • 著者名/発表者名: 木岡 秀隆
  • 学会等名: BCVR
• [学会発表] 11.7T-MRI装置を用いたマウス下肢骨格筋CrCESTイメージングの確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 佑典, 齋藤 茂芳, 木岡 秀隆, 荒木 力太, 高島 成二, 坂田 泰史, 吉岡 芳親
  • 学会等名: 第47回日本磁気共鳴医学会大会
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学 病態分子探索グループ
  • URL: http://www.cardiology.med.osaka-u.ac.jp/?page_id=56
• [産業財産権] Cr-CEST-MRIを用いた精巣機能の部位別診断法 (2021)
  • 発明者名: 木岡秀隆
  • 権利者名: 木岡秀隆
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] Cr-CEST-MRIを用いた精巣機能の部位別診断法 (2020)
  • 発明者名: 木岡秀隆
  • 権利者名: 木岡秀隆
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020