血管内皮細胞の硬化と機能が連携する機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08583
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 岡本 貴行 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 准教授 (30378286)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 細胞硬化 / 炎症 / 細胞骨格 / ギャップ結合 / 細胞接着 / メカノバイオロジー / 血管障害性疾患 / YAP

研究開始時の研究の概要

我々は炎症時に血管内皮細胞が硬くなることを明らかにしてきた。本研究では、この細胞の硬化が、細胞の機能制御にどのように関わるかを解析する。ここでは細胞の硬さと機能を制御する可能性がある転写共役分子YAPに着目し、YAPの阻害または活性化が細胞の硬さ、細胞骨格の編成、細胞間相互作用に及ぼす影響を解析し、同時に血管内皮細胞機能の障害（炎症、血液凝固の病的活性化）がどのようにして連動して誘導されるのかを解明する。さらに動脈硬化症および血栓症モデルマウスを用いてYAPの活性化と病変部の形成および硬さ変化を解析する。一連の研究によって、血管硬化を基盤にした血管病変の形成機構を明らかにする。

研究成果の概要

本研究課題では、血管内皮細胞が炎症時の細胞硬化に伴い、どのような機構で細胞機能を調節するかについて解析を行った。その結果、炎症刺激時に細胞硬化を誘導する転写共役因子YAPの活性化、細胞骨格の再編成に次いで、Notch1シグナルの抑制が起こり、血管内皮細胞の遺伝子発現が調節されることを明らかにした。また、抗凝固・抗炎症因子であるトロンボモジュリン製剤が細胞軟化を生じて白血球の接着を減弱することを見出した。これらから、血管内皮細胞の硬化に連動して誘導される細胞内シグナル伝達と細胞機能変化が明らかになり、本機構が血管炎症の制御に応用できる可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

動脈血管の弾性増加（硬化）は、心血管イベント発症のリスクであり、また敗血症の予後不良に繋がる可能性が指摘されている。これは血管硬化が血栓形成や炎症の活性化を助長することを示唆し、我々は血管内皮細胞の硬化が炎症の増悪化を招く可能性を示してきた。本研究では細胞硬化を基軸として炎症拡大を引き起こす新しい分子機構を明らかにした点で学術的価値に優れる。また、本分子機構が動脈硬化や敗血症の基盤に存在する血管炎症を制御するための標的となる可能性を示し、これら疾患の新しい治療法への応用に繋がると考える。

研究成果

• [雑誌論文] GPR64, Screened from Ewing Sarcoma Cells, Is a Potential Target for Antibody-Based Therapy for Various Sarcomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Koichi、Asanuma Kunihiro、Okamoto Takayuki、Yoshida Keisuke、Matsuyama Yumi、Kita Kouji、Hagi Tomohito、Nakamura Tomoki、Sudo Akihiro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 3 ページ: 814-814
  • DOI: 10.3390/cancers14030814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoskeletal Actin Structure in Osteosarcoma Cells Determines Metastatic Phenotype via Regulating Cell Stiffness, Migration, and Transmigration (2021)
  • 著者名/発表者名: Kita Kouji、Asanuma Kunihiro、Okamoto Takayuki、Kawamoto Eiji、Nakamura Koichi、Hagi Tomohito、Nakamura Tomoki、Shimaoka Motomu、Sudo Akihiro
  • 雑誌名: Current Issues in Molecular Biology 巻: 43 号: 3 ページ: 1255-1266
  • DOI: 10.3390/cimb43030089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Substrate stiffness modulates endothelial cell function via the YAP-Dll4-Notch1 pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Eri、Okamoto Takayuki、Ito Atsushi、Kawamoto Eiji、Asanuma Kunihiro、Wada Koichiro、Shimaoka Motomu、Takao Motoshi、Shimamoto Akira
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 408 号: 1 ページ: 112835-112835
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2021.112835
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial connexin-integrin crosstalk in vascular inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Takayuki、Park Eun Jeong、Kawamoto Eiji、Usuda Haruki、Wada Koichiro、Taguchi Akihiko、Shimaoka Motomu
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1867 号: 9 ページ: 166168-166168
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endotoxins and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Kobayashi T, Imajo K, Tanaka K, Yamamoto A, Takahashi K, Kasai Y, Ozaki A, Iwaki M, Nogami A, Honda Y, Ogawa Y, Kato S, Higurashi T, Hosono K, Yoneda M, Okamoto T, Usuda H, Wada K, Kobayashi N, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 12 ページ: 770986-770986
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.770986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leaky Gut: Effect of Dietary Fiber and Fats on Microbiome and Intestinal Barrier (2021)
  • 著者名/発表者名: Usuda Haruki、Okamoto Takayuki、Wada Koichiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 14 ページ: 7613-7613
  • DOI: 10.3390/ijms22147613
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Lectin-Like Domain of Thrombomodulin Inhibits β1 Integrin-Dependent Binding of Human Breast Cancer-Derived Cell Lines to Fibronectin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto E, Nago N, Okamoto T, Gaowa A, Masui-Ito A, Akama Y, Darkwah S, Appiah MG, Myint PK, Obeng G, Ito A, Caidengbate S, Esumi R, Yamaguchi T, Park EJ, Imai H, Shimaoka M.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 2 ページ: 162-162
  • DOI: 10.3390/biomedicines9020162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential Expression of Pro-inflammatory and Pro-coagulant Genes in Endothelial Cells Induced by Porphyromonas gingivalis Lipopolysaccharide, Escherichia coli Lipopolysaccharide, and Zymosan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hossain KH, Okamoto T, Usuda H, Israt JAHAN, Niibayashi T, Wada K.
  • 雑誌名: Shimane Journal of Medical Science 巻: 37 ページ: 123-132
  • NAID: 120007002118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Significance of Thrombomodulin mRNA in High‐Grade Soft Tissue Sarcomas after 10?years (2020)
  • 著者名/発表者名: Asanuma Kunihiro、Nakamura Tomoki、Asanuma Yumiko、Okamoto Takayuki、Kakimoto Takuya、Yada Yuki、Hagi Tomohito、Kita Kouji、Nakamura Koichi、Matsumine Akihiko、Sudo Akihiro
  • 雑誌名: Orthopaedic Surgery 巻: 12 号: 6 ページ: 1726-1732
  • DOI: 10.1111/os.12779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant Human Soluble Thrombomodulin Suppresses Monocyte Adhesion by Reducing Lipopolysaccharide-Induced Endothelial Cellular Stiffening (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Takayuki、Kawamoto Eiji、Usuda Haruki、Tanaka Tetsuya、Nikai Tetsuro、Asanuma Kunihiro、Suzuki Koji、Shimaoka Motomu、Wada Koichiro
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 8 ページ: 1811-1811
  • DOI: 10.3390/cells9081811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble programmed death-ligand 1 rather than PD-L1 on tumor cells effectively predicts metastasis and prognosis in soft tissue sarcomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Asanuma Kunihiro、Nakamura Tomoki、Hayashi Akinobu、Okamoto Takayuki、Iino Takahiro、Asanuma Yumiko、Hagi Tomohito、Kita Kouji、Nakamura Kouichi、Sudo Akihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65895-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPadを用いた動物実習シミュレーターの活用と今後の薬理学実習のあり方について (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Koichiro、Usuda Haruki、Tanaka Tetsuya、Okamoto Takayuki
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 155 号: 3 ページ: 185-186
  • DOI: 10.1254/fpj.19115
  • NAID: 130007839010
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-Regulated MicroRNA-27b Promotes Adipocyte Differentiation via Induction of Acyl-CoA Thioesterase 2 Expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata Yuka、Yamashiro Takashi、Kessoku Takaomi、Jahan Israt、Usuda Haruki、Tanaka Tetsuya、Okamoto Takayuki、Nakajima Atsushi、Wada Koichiro
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2019 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2019/2916243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rhamnan sulfate extracted from Monostroma nitidum attenuates blood coagulation and inflammation of vascular endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Takayuki、Akita Nobuyuki、Terasawa Masahiro、Hayashi Tatsuya、Suzuki Koji
  • 雑誌名: Journal of Natural Medicines 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 614-619
  • DOI: 10.1007/s11418-019-01289-5
  • NAID: 40021912735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-adhesive effects of human soluble thrombomodulin and its domains (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Eiji、Nago Nodoka、Okamoto Takayuki、Gaowa Arong、Masui-Ito Asami、Sakakura Yosuke、Akama Yuichi、Soe Zay Yar、Prajuabjinda Onmanee、Darkwah Samuel、Appiah Michael G.、Myint Phyoe Kyawe、Obeng Gideon、Park Eun Jeong、Imai Hiroshi、Shimaoka Motomu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 511 号: 2 ページ: 312-317
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of Matrine from Sophora alopecuroides in the Reversing Effect of Multi-Anticancer Drug Resistance in K562/ADR Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhi、Nishimura Nobuhiro、Okamoto Takayuki、Wada Koichiro、Naora Kohji
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2019 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2019/1269532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血管組織と血管内皮細胞の硬さとその役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: OKAMOTO Takayuki
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 30 号: 3 ページ: 496-504
  • DOI: 10.2491/jjsth.30.496
  • NAID: 130007663067
  • ISSN: 0915-7441, 1880-8808
• [雑誌論文] ギャップ結合を介した細胞間相互作用による血管内皮細胞の硬さと機能の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行
  • 雑誌名: 月刊「細胞」 巻: 51 ページ: 678-681
  • NAID: 40022118830
• [雑誌論文] ギャップ結合を介した細胞間相互作用による血管内皮細胞の硬さと機能の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行
  • 雑誌名: アグリバイオ 巻: 13 ページ: 1283-1287
  • NAID: 40022118830
• [学会発表] 細胞外環境の硬さによる血管内皮細胞の機能変化の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行、臼田 春樹、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 口腔内細菌の保菌と好酸球性食道炎の関連性についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 臼田 春樹、新林 友美、岡本 貴行、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] miR-199a-3p と miR-126-3p は HIF-1α を標的として脂肪細分化を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: Jahan Israt、岡本 貴行、臼田 春樹、田中 徹也、中島 淳、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 消化管粘膜透過性と多臓器連関： 創薬の対象としてのLeaky Gut Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田 孝一郎、臼田 春樹、岡本 貴行、新林 友美
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管の硬化がもたらす血管内皮細胞の炎症性変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行
  • 学会等名: 第49回日本救急医学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞接着基質の硬さがVEGF誘導性の血管内皮細胞の遺伝子発現に及ぼす影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行, 松尾 映里, 伊藤 温志, 川本 英嗣, 臼田 春樹, 和田 孝一郎, 島岡 要, 高尾 仁二, 島本 亮
  • 学会等名: 第43回日本血栓止血学会 学術集会
• [学会発表] 口腔内細菌の保菌と好酸球性食道炎の関連性についての基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 臼田 春樹、新林 友美、岡本 貴行、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第5回黒潮カンファレンス
• [学会発表] 細胞外環境の硬さが誘導する血管内皮細胞の遺伝子発現の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行、臼田 春樹、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第5回黒潮カンファレンス
• [学会発表] リコモジュリンによる血管内皮細胞の硬化抑制とその役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本貴行、臼田春樹、田中徹也、和田孝一郎
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] 食物繊維の欠乏が炎症性腸疾患に及ぼす影響に関する基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 臼田 春樹、神田 翔磨、岡本 貴行、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] 細胞外環境の硬さによる血管内皮細胞の機能変化の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡本貴行, 松尾映里, 伊藤温志, 川本英嗣, 臼田春樹, 田中徹也, 和田孝一郎, 島岡要, 高尾仁二, 島本亮
  • 学会等名: 第42回（2020年度）血栓止血学会
• [学会発表] 細胞外環境の硬さがマクロファージの炎症性分化に及ぼす影響の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行、臼田 春樹、田中 徹也、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] リコモジュリンが血管内皮細胞の硬さに及ぼす影響の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行、川本 英嗣、臼田 春樹、田中 徹也、本田 剛一、和田 孝一郎、島岡 要
  • 学会等名: 第34回（2019年度）日本Shock学会
• [学会発表] 細胞外環境の硬さとマクロファージの炎症性分化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本貴行、臼田春樹、田中徹也、和田孝一郎
  • 学会等名: 第27回日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 血管内皮細胞の硬さ制御におけるYAPの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行，臼田 春樹，田中 徹也， 川本 英嗣，島岡 要，和田孝一郎
  • 学会等名: 第41回（2019年度）血栓止血学会要旨
• [学会発表] 軟らかい細胞外環境はマクロファージの炎症性分化を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行、臼田 春樹、田中 徹也、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第4回黒潮カンファレンス
• [学会発表] 炎症性血管病変形成における血管内皮細胞の硬さ変化とその役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行
  • 学会等名: 第1回三重血栓止血研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞外環境の硬さとマクロファージの炎症性分化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行、臼田 春樹、田中 徹也、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第72回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 細胞外環境の硬さ依存的なマクロファージの分化傾向の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本 貴行、臼田 春樹、田中 徹也、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第40回臨床薬理学会学術総会
• [備考] 島根大学医学部薬理学講座
  • URL: https://www.med.shimane-u.ac.jp/pharmacology/