研究課題
基盤研究(C)
糖尿病による血管病の予防が糖尿病患者の予後の改善に重要である。さまざまな血糖降下薬が存在するが、糖尿病性血管合併症の予防効果は不十分である。血管障害の初期段階である血管内皮機能障害は糖尿病性血管障害の原因として注目されているが、その機序や治療方法の開発はなされていない。本研究では、高血糖で障害を受けた細胞から遊離する核酸断片とその受容体である核酸受容体を介した慢性炎症の役割に注目し、新しい糖尿病性血管内皮機能障害の予防・治療方法の開発を目指す。
糖尿病によって、血管内皮細胞に核酸断片が蓄積するだけでなく、核酸受容体であるSTINGの発現が増加することが明らかになった。STINGの遺伝的欠損によって糖尿病誘導下で生じる血管内皮機能障害の悪化が軽減されることが明らかになった。また、血管内細胞はSTINGアゴニストやその前駆物質であるDNA断片での刺激によって、炎症性物質の発現が増加し、eNOSのリン酸化で評価される内皮機能が障害されることが明らかになった。さらに、糖尿病を誘導した野生型マウスにSTING阻害薬を投与することで、血管内皮機能障害の進展を抑制することができ、STINGが糖尿病性血管機能障害の治療標的となる可能性が示された。
糖尿病の最大の合併症である血管病の予防は、糖尿病患者の予後改善のために不可欠である。血管内皮機能障害は血管合併症の初期段階であり、可逆的であるために治療標的と考えられているが、現在の血糖降下を主体とする糖尿病治療では、血管内皮機能障害の予防や治療効果は不十分である。よって、糖尿病による血管病の発症予防は、依然として重大なアンメットニーズであり、糖尿病性血管障害の予防・治療には異なるアプローチが必要であると考えられる。本研究は、血管の炎症と機能障害に対する治療標的としての核酸受容体STINGの可能性を示唆しており、糖尿病性血管機能障害の新規治療方針の開発につながることが期待される。
すべて 2021 2020 2019 2018
すべて 雑誌論文 (34件) (うち国際共著 1件、 査読あり 34件、 オープンアクセス 24件) 学会発表 (71件) (うち国際学会 14件、 招待講演 4件)
Circulation Journal
巻: 85 号: 8 ページ: 1383-1391
10.1253/circj.CJ-20-1006
130008066728
Journal of Atherosclerosis and Thrombosis
巻: 28 号: 6 ページ: 630-642
10.5551/jat.54916
130008046582
Open Heart
巻: 8 号: 1 ページ: e001559-e001559
10.1136/openhrt-2020-001559
120007174426
Inflammation and Regeneration
巻: 41 号: 1 ページ: 10-10
10.1186/s41232-021-00160-z
120007164931
Journal of Cardiac Failure
巻: 27 号: 11 ページ: 1222-1230
10.1016/j.cardfail.2021.05.018
Nutrients
巻: 13 号: 2 ページ: 335-335
10.3390/nu13020335
120007174427
Journal of Cardiovascular Development and Disease
巻: 8 号: 10 ページ: 124-124
10.3390/jcdd8100124
Journal of Cardiology
巻: 78 号: 5 ページ: 355-361
10.1016/j.jjcc.2021.05.005
American Journal of Cardiovascular Drugs
巻: in press 号: 4 ページ: 407-416
10.1007/s40256-021-00514-5
Journal of the American Heart Association
巻: 10 号: 11 ページ: 10-10
10.1161/jaha.120.019373
European Heart Journal
巻: 42 号: 42 ページ: 4336-4348
10.1093/eurheartj/ehab249
巻: 85 号: 1 ページ: 2-8
10.1253/circj.CJ-20-0935
130007961193
巻: 27 号: 12 ページ: 1299-1309
10.5551/jat.52720
130007948583
巻: 27 号: 11 ページ: 1141-1151
10.5551/jat.52100
130007933946
International Heart Journal
巻: 61 号: 4 ページ: 787-794
10.1536/ihj.20-032
130007882193
巻: 84 号: 5 ページ: 769-775
10.1253/circj.CJ-19-0914
130007835094
巻: 84 号: 2 ページ: 203-216
10.1253/circj.CJ-19-0793
130007789877
JACC: Cardiovascular Imaging
巻: 13 号: 2 ページ: 374-381
10.1016/j.jcmg.2019.02.024
120006844043
European Heart Journal - Cardiovascular Imaging
巻: 21 号: 7 ページ: 796-804
10.1093/ehjci/jez235
Biomolecules
巻: 10 号: 5 ページ: 665-665
10.3390/biom10050665
120006884826
Journal of the American Society of Echocardiography
巻: 33 号: 5 ページ: 632-635
10.1016/j.echo.2020.01.009
巻: 26 号: 1 ページ: 43-51
10.1016/j.cardfail.2019.08.021
120006880921
巻: 40 号: 1 ページ: 18-18
10.1186/s41232-020-00118-7
120007126563
Vascular Pharmacology
巻: 124 ページ: 106632-106632
10.1016/j.vph.2019.106632
120007097699
Frontiers in Endocrinology
巻: 10 ページ: 897-897
10.3389/fendo.2019.00897
120006953545
巻: 83 号: 12 ページ: 2512-2519
10.1253/circj.CJ-19-0663
130007751193
巻: 26 号: 3 ページ: 272-281
10.5551/jat.44735
130007606848
The Journal of Medical Investigation
巻: 66 号: 1.2 ページ: 185-187
10.2152/jmi.66.185
130007638805
巻: 8 号: 7
10.1161/jaha.118.010860
120006602927
巻: 12 号: 12 ページ: 2576-2579
10.1016/j.jcmg.2019.07.002
120006877712
Scientific Reports
巻: 9 号: 1 ページ: 11206-11206
10.1038/s41598-019-47474-0
120006786178
巻: 66 号: 3.4 ページ: 344-346
10.2152/jmi.66.344
130007733026
巻: 66 号: 3.4 ページ: 347-350
10.2152/jmi.66.347
130007733002
The International Journal of Cardiovascular Imaging
巻: - 号: 4 ページ: 633-643
10.1007/s10554-018-1502-2
120006844037