| 研究課題/領域番号 |
19K08593
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
三浦 伸一郎 福岡大学, 医学部, 教授 (20343709)
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| 研究分担者 |
末松 保憲 福岡大学, 医学部, 講師 (70716927)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | アンジオテンシンII / Biased ligands / 非ペプチド型 / 細胞内シグナル / アンジオテンシンⅡ / AT1受容体拮抗薬 / 細胞外シグナル調節キナーゼ / イノシトールリン酸産生能 / 受容体 / 作動薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
AT1受容体は、心血管系疾患の発症・進展に強く関わっており、Biased ligandsの概念を用い心不全治療薬を開発する。AT1受容体をターゲットとした適切な心不全治療薬は、Gタンパク質共役経路は阻害し、βアレスチン経路を作動する非ペプチド型AT1受容体選択的作動薬(Biased ligands)を既存のARBの特許に抵触しないように注意しながらデザインし合成する。心不全モデルにより有用性を検証し、また、新規作動薬がどの細胞内シグナルを伝達しているかを確認し、心不全に効果的なシグナルのみ選択的に伝達しているかを実証する。
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| 研究成果の概要 |
私たちは、3種類の非ペプチド型アンジオテンシンII 1型（AT1）受容体リガンドをbiased ligand候補として作成した。イノシトールリン酸（IP）産生能およびextracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 活性化を測定した。リガンドA, BとCは、IP産生能に対して、各々ニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストとアゴニストであった。一方、リガンドBとCは、 ERK1/2 活性に対してagonistであった。このように、biased ligandの非ペプチド型AT1受容体リガンドを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
AT1受容体は、心血管系疾患の発症・進展に強く関わっており、Biased ligandsの概念を基に心不全治療薬を開発する。AT1受容体をターゲットとした適切な急性心不全治療薬は、Gタンパク質共役経路は阻害し、βアレスチン経路を作動するAT1受容体選択的作動薬の開発である。以上より、私たちは、非ペプチド型AT1受容体選択的作動薬(Biased ligands)をデザイン・合成する。新規化合物がどの細胞内シグナルを伝達しているかを確認し、心不全に効果的なシグナルを選択的に伝達しているかを検討する。
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