自己抗体マーカーによる睡眠時無呼吸症候群の脳梗塞・心筋梗塞発症予測とモニタリング

• 研究課題/領域番号: 19K08596
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 寺田 二郎 千葉大学, 真菌医学研究センター, 特任教授 (20400898)
• 研究分担者: 日和佐 隆樹 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (30260251)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 睡眠時無呼吸症候群 / 自己抗体 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は，OSA特有の様々な機序を介して動脈硬化形成が促進され，高率に脳血管障害・虚血性心疾患が合併することが知られている．そのためOSA診療では，症状改善に加えて動脈硬化性疾患の制御が重要な課題であるが，症例が多様であり従来の臨床検査ではリスク評価及び発症予測は容易ではない。
我々は，動脈硬化に関連する血清自己抗体に着目し，脳梗塞・心筋梗塞既往のあるOSA症例に特異的に発現する2つの自己抗体マーカーを同定した．本研究ではこの成果を発展させ，脳梗塞・心筋梗塞合併リスクの高いOSA症例を選別しうる自己抗体マーカーの組み合わせを見出し，実臨床での有用性を検証する．

研究実績の概要

研究計画4年目の研究に関しては、睡眠時無呼吸症候群外来に受診した例の診療を進めながら，採血データ，臨床データの蓄積を行った．研究期間は特に世界規模でCOVID-19が流行拡大し，受診控えによる精査ができなかった例の蓄積を行うことができた．その中で，睡眠呼吸障害を呈していると想定される症例の血液検体を用いて動脈硬化疾患に関連した自己抗体の同定・解析研究を進めた．これまで同定したCOPE抗体（Matsumura T, Terada J, et al, 2017 J Clin Sleep Med)，抗NBL抗体(Matsumura T, Terada J, et al 2018 PlosOne)に続いて、本研究計画の中で追加報告した自己抗体-抗SNX-16（Sorting nexin 16：Katumata Y, Terada J, et al 2020 Diagnostics）抗体についても解析を進めた．
具体的には，これまで自己抗体-抗SNX抗体を測定評価した睡眠時無呼吸症候群患者200名に対して，それぞれの抗体値が高い例が心血管イベント発生を生じているかについてひきつづき調査し，診断検査時の血清で抗体価高値が判明している患者の外来診察及びカルテ，電話で確認を行い，以後の追跡を行った．重大な動脈硬化性疾患を発症していたのは昨年と変わらず6例であり（脳梗塞2名，心筋梗塞2名，腹部大動脈解離1名，下肢動脈閉塞1名），追加のイベント発症は確認されなかった．現時点では，当初の仮説と異なり，睡眠時無呼吸症候群診断検査時の血清で評価した抗SNX16抗体値と動脈硬化性疾患発症に相関はみられていない.引き続き経過f/uが必要と考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Serum anti-DIDO1, anti-CPSF2, and anti-FOXJ2 antibodies as predictive risk markers for acute ischemic stroke. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiwasa T, Wang H, Iwadate Y. et al
  • 雑誌名: BMC Med 巻: 19 号: 1 ページ: 131-131
  • DOI: 10.1186/s12916-021-02001-9
  • NAID: 120007132378
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating Anti-Sorting Nexins 16 Antibodies as an Emerging Biomarker of Coronary Artery Disease in Patients with Obstructive Sleep Apnea. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsumata Y, Terada J, Matsumura T, Koshikawa K, Sakao S, Tomiyoshi G, Shinmen N, Nakamura R, Kuroda H, Nagashima K, Kobayashi Y, Kobayashi E, Iwadate Y, Zhang XM, Hiwasa T, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Diagnostics (Basel) 巻: 10 号: 2 ページ: 71-71
  • DOI: 10.3390/diagnostics10020071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 閉塞性睡眠時無呼吸患者における虚血性心疾患のバイオマーカーとしての抗SNX16抗体の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝俣雄介, 寺田二郎, 越川謙, 木下拓, 坂尾誠一郎, 巽浩一郎，日和佐隆樹
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術集会