セマフォリン7Aを標的とする、EGFR遺伝子変異陽性肺癌の新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08602
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 長友 泉 大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 教授 (10570583)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: セマフォリン / がん免疫 / 肺癌薬物療法 / EGFR遺伝子変異陽性肺癌

研究開始時の研究の概要

先行研究において、非小細胞肺癌（NSCLC）における変異EGFRシグナルのeffectorとしてセマフォリン7A（SEMA7A）の過剰発現を同定し、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）耐性化を促進することを明らかにした。本研究においては、まずSEMA7AがEGFR-TKIの効果予測バイオマーカーであることを、臨床検体を使用して確認する。次に、培養細胞とマウスを使用して、SEMA7A高発現により経時的にEGFR-TKI耐性化が生じるメカニズムを解明する。更に、耐性化細胞の治療法、及び、耐性化予防法の開発に向けた、基礎的なデータを得る。

研究成果の概要

肺癌の抗腫瘍免疫に関して、当初の標的としたセマフォリン7Aではなく、セマフォリン4Aが関与する新しい機序を発見した。インターロイキン33（IL-33）が樹状細胞（DCs）のセマフォリン4A（SEMA4A）発現を誘導し、細胞傷害性T細胞（CTLs）を活性化させた結果、IFN-γを介する著明な抗腫瘍免疫反応が生じた。SEMA4Aノックアウトマウスでは、この効果は認められず、IL-33の抗腫瘍免疫にとってSEMA4Aが必須であった。腫瘍微小環境におけるDCsとCTLsの、IL-33誘導性・SEMA4A媒介性の相互活性化メカニズムは、これまでに知られていない新規の機序である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果により、肺癌においてインターロイキン33とセマフォリン4Aが抗腫瘍免疫にとって重要であることが証明された。また、これらの分子が治療標的となり得ること、及び、樹状細胞活性化状態のバイオマーカーとしても応用出来る可能性が示唆された。本研究で得られたデータを基に、ヒト肺癌患者においてもデータやサンプルを用いた解析を行い、臨床応用に向けて更に研究を進めていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] IL-33 Induces Sema4A Expression in Dendritic Cells and Exerts Antitumor Immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Suga Y, Nagatomo I, Kinehara Y, Koyama S, Okuzaki D, Osa A, Naito Y, Takamatsu H, Nishide M, Nojima S, Ito D, Tsuda T, Nakatani T, Nakanishi Y, Futami Y, Koba T, Satoh S, Hosono Y, Miyake K, Fukushima K, Shiroyama T, Iwahori K, Hirata H, Takeda Y, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 207 号: 5 ページ: 1456-1467
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IL-33は樹状細胞のSema4A発現を増強させ、抗腫瘍効果を示す (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅 泰彦、長友 泉、小山 正平、内藤 祐二朗、福島 清春、三宅 浩太郎、白山 敬之、平田 陽彦、岩堀 幸太、武田 吉人、熊ノ郷 淳
  • 学会等名: 第61回 日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Semaphorin 4A on dendric cells contributes to IL-33 induced antitumor immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Suga, Izumi Nagatomo, Shohei Koyama, Koutarou Miyake, Atsushi Kumanogoh
  • 学会等名: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 国際学会
• [学会発表] IL-33は腫瘍環境を修飾し抗腫瘍免疫を高めることで腫瘍増殖を抑える (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅 泰彦、長友 泉、小山 正平、三宅 浩太郎、熊ノ郷 淳
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会