肺がんの「治療抵抗に関わるシグナル指向性」を標的とした画期的治療・診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08608
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 山田 忠明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00507048)
• 研究分担者: 高山 浩一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50274444) ; 内野 順治 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80432946)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 治療抵抗性 / 分子標的治療 / 薬剤耐性 / 肺癌 / がん分子標的治療 / EGFR / ALK / 癌分子標的治療

研究開始時の研究の概要

本研究は、EGFRおよびALK遺伝子異常を有する肺がんにおける「分子標的治療の初期抵抗に
関わるシグナル指向性」を明らかにする。
具体的には、治療導入時に誘導される薬剤抵抗性細胞の分子機構の解明とその克服治療法の開発ならびに治療開始前に存在する治療抵抗性因子の同定を目指す。本課題に相当するin vitroおよびin vivo研究を通じた「分子標的治療の初期抵抗性」を解明した後、臨床検体を用いて効果予測に関わる候補因子の臨床的重要性について評価を行う。以上の研究成果を基盤に「初期抵抗性」細胞の出現阻止を目指した新規治療法およびバイオマーカーの開発を通じて、臨床応用に発展させることを目的にする。

研究成果の概要

（EGFR変異肺がん研究の主な成果）1. EGFR変異肺がん細胞の一部では、EGFR阻害薬へのAXL阻害の併用効果を認めた。2. EGFR変異肺がんではAXL高発現はEGFR阻害薬の治療効果が乏しく、効果予測因子であることを明らかにした。
（ALK変異肺がんの主な研究成果）3. ALK肺がん細胞の一部では、ALK阻害薬へのHER3阻害の付加的な細胞増殖抑制の併用効果を認めた。4. ALK肺がん細胞ではHER3シグナルを介した細胞生存に関わるfeedback機構をZEB1が制御し、HER3リガンドNRG1活性化が関与することを見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

難治性腫瘍である肺がんにおいて薬剤耐性は治療の最大の障壁である。近年、肺がんに対する分子標的薬が臨床応用された。しかしながら、肺がんの一部は治療抵抗を示し、早期に薬剤耐性を生じることが課題である。近年、治療抵抗性細胞の存在が、薬剤感受性の低下を促し、最終的に耐性機構を獲得することが報告され、注目されている。本研究ではEGFR遺伝子変異やALK融合遺伝子変異を有する肺がんを研究対象に複数の治療抵抗性機構を明らかにするとともに新規併用治療を提唱した。特に、本研究成果を基に、EGFR変異肺がんのAXLシグナル阻害を検証する第1相の治験が本邦にて実施され、臨床への還元が実現している。

研究成果

• [雑誌論文] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
  • 雑誌名: NPJ Precis Oncol. 巻: 6 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00250-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of c-Jun N-terminal kinase signaling increased apoptosis and prevented the emergence of ALK-TKI-tolerant cells in ALK-rearranged non-small cell lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Horinaka M, Katayama Y, Fukui S, Morimoto K, Nakano T, Tokuda S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Yoneda K, Yano S, Sakai T, Takayama K.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 522 ページ: 119-128
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of tumor programmed death ligand-1 expression on osimertinib efficacy in untreated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: a prospective observational study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura A, Yamada T, Okuma Y, Fukuda A, Watanabe S, Nishioka N, Takeda T, Chihara Y, Takemoto S, Harada T, Hiranuma O, Shirai Y, Nishiyama A, Yano S, Goto Y, Shiotsu S, Kunimasa K, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Kenmotsu H, Takahashi T, Takayama K.
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res. 巻: 10 号: 8 ページ: 3582-3593
  • DOI: 10.21037/tlcr-21-461
  • 査読あり
• [雑誌論文] ONO-7475, a Novel AXL Inhibitor, Suppresses the Adaptive Resistance to Initial EGFR-TKI Treatment in EGFR-Mutated Non?Small Cell Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Okura N, Nishioka N, Yamada T, Taniguchi H, Tanimura K, Katayama Y, Yoshimura A, Watanabe S, Kikuchi T, Shiotsu S, Kitazaki T, Nishiyama A, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Uehara H, Horinaka M, Sakai T, Tanaka K, Kozaki R, Yano S, Takayama K.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 9 ページ: 2244-2256
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10 号: 1 ページ: 259-259
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08074-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Impact of PD-L1 expression on osimertinib efficacy in untreated EGFR-mutated NSCLC: a prospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: 西岡直哉, 山田忠明, 吉村彰紘, 大熊裕介, 福田滉仁, 渡部聡, 竹田隆之, 千原佑介, 竹本真之輔, 原田大司, 平沼修, 白井由紀奈, 西山明宏, 矢野聖二, 後藤康洋, 塩津伸介, 國政啓, 釼持広知, 高橋利明, 高山浩一
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 肺がん分子標的治療の耐性克服 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明、髙山浩一
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおけるEGFR-TKI耐性後の治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明、髙山浩一
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of HER3 signal yields tolerant cells to ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiko Tanimura, Tadaaki Yamada, Kohtaroh Okada, Kazue Yoneda, Junji Uchino, Ryohei Katayama, Koichi Takayama
  • 学会等名: 第25回アジア太平洋呼吸器学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ONO-7475, a novel AXL inhibitor, suppresses the emergence and maintenance of tolerant cells to initial EGFR-TKI treatment in EGFR-mutated non-small lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Yamada, Naoko Okura, Naoya Nishioka, Hirokazu Taniguchi, Kohei Tanaka, Ryohei Kozaki, Seiji Yano, Koichi Takayama
  • 学会等名: 第25回アジア太平洋呼吸器学会
  • 国際学会
• [学会発表] ドライバー遺伝子変異肺癌の治療抵抗性克服を目指した新規治療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明、髙山浩一
  • 学会等名: 第80回日本癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんのオシメルチニブ初回治療における腫瘍内AXL発現の意義を検討する多施設共同前向き観察研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉村彰紘、山田忠明、谷村恵子、大熊裕介、福田滉仁、渡部聡、西岡直哉、竹田隆之、千原佑介、竹本真之輔、原田大司、平沼修、白井由紀奈、西山明宏、矢野聖二、後藤康洋、塩津伸介、國政啓、釼持広知、高橋利明、髙山浩一
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会総会
• [学会発表] Novel therapeutic strategies for drug tolerance in NSCLC with driver oncogenes (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Yamada, Seiji Yano
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Driver遺伝子変異肺がんにおける初期治療抵抗性機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会総会
• [学会発表] AXL confers intrinsic resistance to osimertinib and the emergence of tolerant cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Taniguchi, Tadaaki Yamada, Rong Wang, Keiko Tanimura, Akihiro Nishiyama, Azusa Tanimoto, Yuta Adachi, Shinji Takeuchi, Hiroyuki Yamaguchi, Minoru Fukuda, Koichi Takayama, Hiroshi Mukae, Seiji Yano
  • 学会等名: 第110回アメリカ癌学会
  • 国際学会
• [図書] EGFR阻害薬についての研究の動向 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 肺がん分子標的治療の進歩 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 京都府立医科大学雑誌
• [備考] 肺がんの新たな治療抵抗性メカニズムを発見
  • URL: https://www.kpu-m.ac.jp/doc/news/2022/files/29455.pdf
• [備考] JNK シグナル活性化に起因した ALK 阻害薬の初期抵抗性に関する論文掲載について
  • URL: https://www.kpu-m.ac.jp/doc/news/2021/files/28379.pdf