間質性肺炎を標的とした膠原病に対する新規免疫複合療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08623
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 中村 祐太郎 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (60436962)
• 研究分担者: 須田 隆文 浜松医科大学, 医学部, 教授 (30291397)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 間質性肺炎 / 膠原病 / 樹状細胞 / 樹状細胞療法 / 間質性肺疾患 / 免疫療法 / 間質影肺炎 / 関節リウマチ

研究開始時の研究の概要

申請者らは，効率的で優れた樹状細胞（DC）の免疫調節能を利用し，動物モデルで各種腫瘍および感染症に，極めて有望なワクチンを開発してきた．本研究はこれらの技術を応用し，治療選択の極めて限定された膠原病に伴う間質性肺炎に対して，免疫反応を抑える制御性DCおよび免疫チェックポイントの賦活により，治療ワクチンおよび複合免疫療法としての研究基盤を確立することが目的である．肺における過剰な免疫反応を抑制する本研究の実験系は，今後の病態解析にも有用なモデルとなる可能性もあり，極めて発展性の高い研究と考える．

研究成果の概要

我々は，肺における過剰な免疫炎症反応を抑制することで，治療選択の極めて限定された膠原病に伴う間質性肺炎に対し，治療ワクチンとしての研究基盤を確立することを目的とした．一方でこの間に膠原病に伴う間質性肺疾患にいては臨床的に線維性病態の制御も極めて重要であることを示唆する研究結果も発表された．我々も肺生検の検体も用いて検討を行ったところ，関節リウマチの間質性肺疾患においては，炎症性の病態も予後に影響は及ぼすものの，線維性病態の制御が病理組織学的にもより必要である可能性が強く示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は人の肺の外科的生検検体を用いた検討において，炎症性病態も重要であるが，より線維化病態が予後に与える影響が大きい可能性を示した．これらの結果より現状では，ほぼ炎症性病態のみを標的とした樹状細胞を用いた治療ワクチンの効果は限定的であり，さらに医学的効果のみならず臨床応用後の対費用効果の面からもその有用性は乏しいことが考慮された．以上から引き続き，人，マウスの検体を用いた検討をさらに進め，より効果的な膠原病に伴う間質性肺疾患の治療ターゲットを探索する研究を継続している．

研究成果

• [雑誌論文] Acute exacerbation of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: mortality and its prediction model (2022)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Hironao、Kono Masato、Hasegawa Hirotsugu、Kato Shinpei、Inoue Yusuke、Suzuki Yuzo、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Fujisawa Tomoyuki、Inui Naoki、Nakamura Yutaro、Yokomura Koshi、Nakamura Hidenori、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 23 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1186/s12931-022-01978-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simple method for detecting idiopathic interstitial pneumonias by measuring vertical lung length on chest X-ray. (2021)
  • 著者名/発表者名: Karayama M, Aoshima Y, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 7669-7669
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87452-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of bronchoalveolar lavage lymphocytosis on the effects of anti-inflammatory therapy in idiopathic non-specific interstitial pneumonia, idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis, and unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamagata Akira、Arita Machiko、Tachibana Hiromasa、Tokioka Fumiaki、Sugimoto Chikatoshi、Sumikawa Hiromitsu、Tanaka Tomonori、Yasui Hideki、Fujisawa Tomoyuki、Nakamura Yutaro、Suda Takafumi、Ishida Tadashi
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 22 号: 1 ページ: 115-115
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01726-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of peripheral blood monocyte and neutrophil counts in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Saku Aiko、Fujisawa Tomoyuki、Nishimoto Koji、Yoshimura Katsuhiro、Hozumi Hironao、Karayama Masato、Suzuki Yuzo、Furuhashi Kazuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 182 ページ: 106420-106420
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2021.106420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic classification in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: a multicentre retrospective cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takahito、Hozumi Hironao、Miyashita Koichi、Kono Masato、Suzuki Yuzo、Karayama Masato、Furuhashi Kazuki、Hasegawa Hirotsugu、Fujisawa Tomoyuki、Enomoto Noriyuki、Nakamura Yutaro、Inui Naoki、Yokomura Koshi、Nakamura Hidenori、Suda Takafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88718-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic and Clinical Value of Cluster Analysis in Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis Phenotypes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yutaro、Mori Kazutaka、Enomoto Yasunori、Kono Masato、Sumikawa Hiromitsu、Johkoh Takeshi、Colby Thomas V.、et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 7 ページ: 1498-1498
  • DOI: 10.3390/jcm10071498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prospective nationwide multicentre cohort study of the clinical significance of autoimmune features in idiopathic interstitial pneumonias (2021)
  • 著者名/発表者名: Enomoto Noriyuki、Homma Sakae、Inase Naohiko、Kondoh Yasuhiro、Saraya Takeshi et al.
  • 雑誌名: Thorax 巻: 77 号: 2 ページ: 143-153
  • DOI: 10.1136/thoraxjnl-2020-216263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Immune-Related Interstitial Lung Disease in Patients With NSCLC Treated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Multicenter Prospective Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Karayama M, Uto T, Fujii M, Matsui T, Asada K, Kusagaya H, Kato M, Matsuda H, Matsuura S, Toyoshima M, Mori K, Ito Y, Koyauchi T, Yasui H, Hozumi H, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: S1556 号: 8 ページ: 1317-1327
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel T cell‐oriented vaccine using CTL/Th‐hybrid epitope long peptide and biodegradable microparticles, against an intracellular bacterium (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Kazuki、Enomoto Noriyuki, et al.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 64 号: 10 ページ: 666-678
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of forced vital capacity decline prior to and following antifibrotic therapy in idiopathic pulmonary fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Aono Yuya、Nakamura Yutaro, et al.
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Respiratory Disease 巻: 14
  • DOI: 10.1177/1753466620953783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency and clinical relevance of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in idiopathic interstitial pneumonias (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsumata M, Hozumi H, Yasui H, Suzuki Y, Kono M, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • 雑誌名: Respir Med 巻: 154 ページ: 102-108
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2019.06.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of an early marginal decline in forced vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis patients treated with pirfenidone. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Nakamura Y, Enomoto N, Saito G, Koyanagi Y, Miyashita K, Tsutsumi A, Kobayashi T, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Miki Y, Hashimoto D, Fujisawa T, Inui N, Suda T, Nakamura H.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 57 号: 6 ページ: 552-560
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2019.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinical value of cluster analysis of unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias phenotypes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y
  • 学会等名: 30th International Congress of the European Respiratory Society
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of the lower-lobe interstitial lung disease in patients with idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Nakamura Y, Enomoto N, Fujita Y, Takeda K, Miyashita K, Tsutsumi A, Kobayashi T, Miki Y, Hashimoto D, Suda T, Nakamura H
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Prognostic and clinical value of cluster analysis of idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis phenotypes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Enomoto Y, Kono M, Satake Y, Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Iwashita T, Kuroishi S, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Hayakawa H, Suda T
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress
  • 国際学会