「persister」がん細胞マウスモデルによる肺癌の根治的薬物療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08625
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193)
• 研究分担者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 非小細胞肺癌 / EGFR変異 / 腫瘍免疫 / PD-1 / VEGR2 / 肺癌 / 非小細胞癌 / persister / persisterがん細胞 / 遺伝子改変マウス

研究開始時の研究の概要

EGFR変異を伴う肺癌は、日本人の非喫煙者に発生する肺癌の半数以上を占める重要な疾患である。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、高い効果を示すが、完全寛解、根治しないことが未解決の課題である。「persister」がん細胞（しつこく生き残る耐性細胞）と呼ばれる細胞集団が、完全寛解、根治に向けた新規の治療標的として注目されている。
本研究は、EGFR遺伝子改変肺癌マウスモデルを用い、1)「persister」がん細胞およびその腫瘍微小環境を評価、検証し治療標的を同定、またマウスモデルで「persister」がん細胞の阻害効果を検証し、肺癌根絶を目標とした臨床試験を立案することを目的とする。

研究成果の概要

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI)は、一過性にEGFR変異を有する肺癌（EGFR肺癌）を制御するが根治できない。なぜEGFR-TKIでは根絶できないのか？を探究するため本研究において、独自にEGFR肺癌シンジェニックマウスモデルを作成し、EGFR-TKIからがん細胞がどのように逃避しているか腫瘍微小関係との相互関係を評価した。EGFRシグナルは、腫瘍微小環境を免疫抑制的に誘導し、EGFR-TKIによりCD8陽性T細胞による抗腫瘍免疫が誘導されることを見出した。EGFR-TKI前投与後に、PD-１とVEGFR2阻害薬を逐次的に投与することで抗腫瘍免疫をさらに活性化できることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

EGFR肺癌は、非喫煙者肺癌の半数以上を占める重要な疾患である。日本人を含む東アジア人に特に発生頻度が高いこと、また若年発症例も多く認めることもあり、臨床的にも社会的にも重要性が高い。本研究は、EGFR-TKIががん細胞を直接阻害しているのみならず、腫瘍免疫を誘導することを初めて明らかにした。抗腫瘍免疫を最大化させることで、EGFR-TKIの治療効果の最大化、完全寛解を目指した治療戦略の発展が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cologne(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Cologne(ドイツ)
• [雑誌論文] MAPK-pathway inhibition mediates inflammatory reprogramming and sensitizes tumors to targeted activation of innate immunity sensor RIG-I (2021)
  • 著者名/発表者名: Bragelmann J, Lorenz C, Borchmann S, Nishii K, Wegner J, Meder L, Ostendorp J, Ast DF, Heimsoeth A, Nakasuka T, Hirabae A, Okawa S, et al, and Ohashi K, Schlee M, Sos ML.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 5505-5505
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25728-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Triple therapy with osimertinib, bevacizumab and cetuximab in EGFR-mutant lung cancer with HIF-1α/TGF-α expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Ohashi K, Watanabe H, Makimoto G, Nakasuka T, Higo H, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Rai K, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Oncol Lett . 巻: 22(3) 号: 3 ページ: 639-639
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12900
  • NAID: 120007185583
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel osimertinib-resistant human lung adenocarcinoma cell line harbouring mutant EGFR and activated IGF1R (2021)
  • 著者名/発表者名: Makimoto G, Ninomiya K, Kubo T, Sunami R, Kato Y, Ichihara E, Ohashi K, Rai K, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 51 号: 6 ページ: 956-965
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab048
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of dramatic reduction in cancer-associated thrombus following initiation of pembrolizumab in patient with a poor performance status and PD-L1+ lung adenocarcinoma harboring CCDC6-RET fusion gene and NF1/TP53 mutations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka T, Ohashi K, Watanabe H, Kubo T, Matsumoto S, Goto K, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 156 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.03.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival of chemo-naive patients with EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer after treatment with afatinib and bevacizumab: updates from the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1404 (2021)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Nogami N, Kozuki T, Harada D, Kubo T, Ohashi K, Ichihara E, Kuyama S, Kudo K, Bessho A, Sakugawa M, Fujimoto N, Aoe K, Minami D, Sugimoto K, Ochi N, Takigawa N, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol . 巻: 51(8) 号: 8 ページ: 1269-1276
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 1/2 study of alectinib in RET-rearranged previously-treated non-small cell lung cancer (ALL-RET) (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Shinji、Yanagitani Noriko、Seto Takashi、Hattori Yoshihiro、Ohashi Kadoaki、Morise Masahiro、Matsumoto Shingo、Yoh Kiyotaka、Goto Koichi、Nishio Makoto、Takahara Shizuko、Kawakami Takahiro、Imai Yasuhito、Yoshimura Kenichi、Tanimoto Azusa、Nishiyama Akihiro、Murayama Toshinori、Yano Seiji
  • 雑誌名: Translational Lung Cancer Research 巻: 10 号: 1 ページ: 314-325
  • DOI: 10.21037/tlcr-20-549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Capmatinib in Japanese patients with MET exon 14 skipping-mutated or MET-amplified advanced NSCLC: GEOMETRY mono-1 study (2021)
  • 著者名/発表者名: Seto T, Ohashi K, Sugawara S, Nishio M, Takeda M, Aoe K, Moizumi S, Nomura S, Tajima T, Hida T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112(4) 号: 4 ページ: 1556-1566
  • DOI: 10.1111/cas.14826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of bronchoscopy and computed tomography-guided needle biopsy for re-biopsy in non-small cell lung cancer patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kano H, Kubo T, Ninomiya K, Ichihara E, Ohashi K, Rai K, Hotta K, Tabata M, Hiraki T, Kanazawa S, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Respir Investig . 巻: 59(2) 号: 2 ページ: 240-246
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2020.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Re-administration of Osimertinib in Osimertinib-induced Interstitial Lung Disease with an Organizing Pneumonia Pattern: A Case Report and Literature Review (2020)
  • 著者名/発表者名: Itano J, Higo H, Ohashi K, Makimoto G, Nishii K, Hotta K, Miyahara N, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 6 ページ: 823-828
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3689-19
  • NAID: 130007808796
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-03-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of epidermal growth factor receptor mutations in exhaled breath condensate using droplet digital polymerase chain reaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Ohashi K, Tamura T, Ninomiya K, Matsubara T, Senoo S, Kano H, Watanabe H, Oda N, Makimoto G, Higo H, Kato Y, Ninomiya T, Kubo T, Yamamoto H, Tomida S, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 6 号: 6 ページ: 393-393
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12256
  • NAID: 120007029912
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of HER2 expression on EGFR-TKI treatment outcomes in lung tumors harboring EGFR mutations: A HER2-CS study subset analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Ninomiya K, Yoshioka H, Bessho A, Shibayama T, Aoe K, Ishikawa N, Kozuki T, Kawai H, Kuyama S, Miyoshi S, Fujitaka K, Obata H, Tsubata Y, Awaya Y, Inoue M, Inoue K, Horita N, Yanai H, Hotta K, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 150 ページ: 83-89
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.09.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Share Beneficial effect of erlotinib and trastuzumab emtansine combination in lung tumors harboring EGFR mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kayatani H, Ohashi K, Ninomiya K, Makimoto G, Nishii K, Higo H, Watanabe H, Kano H, Kato Y, Ninomiya T, Kubo T, Rai K, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 532(3) 号: 3 ページ: 341-346
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Long-term Response to Nivolumab in a Case of PD-L1-negative Lung Adenocarcinoma with an <i>EGFR</i> Mutation and Surrounding PD-L1-positive Tumor-associated Macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ohashi K, Nishii K, Seike K, Makimoto G, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 20 ページ: 3033-3037
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2875-19
  • NAID: 130007728791
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-10-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial Effect of Osimertinib Readministration in Non-small-cell Lung Cancer Harboring an Epidermal Growth Factor Receptor (<i>EGFR</i>) Mutation with a History of Acquired Resistance to Osimertinib (2019)
  • 著者名/発表者名: Makimoto G, Ohashi K, Senoo S, Hotta K, Maeda Y, Kiura K
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 11 ページ: 1625-1627
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2152-18
  • NAID: 130007658147
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR-TKI acquired resistance in lung cancers harboring EGFR mutations in immunocompetent C57BL/6J mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Higo H, Ohashi K, Makimoto G, Nishii K, Kudo K, Kayatani H, Watanabe H, Kano H, Ninomiya K, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 136 ページ: 86-93
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.08.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid Acquisition of Alectinib Resistance in ALK-Positive Lung Cancer With High Tumor Mutation Burden. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makimoto G, Ohashi K, Tomida S, Nishii K, Matsubara T, Kayatani H, Higo H, Ninomiya K, Sato A, Watanabe H, Kano H, Ninomiya T, Kubo T, Rai K, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Takata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 11 号: 11 ページ: 2009-2018
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2019.07.017
  • NAID: 120006871852
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Therapeutic stimulation of nucleic acid receptor RIG-I enhances efficacy of kinase inhibitor treatment in oncogene-driven tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Johannes Bragelmann; Carina Lorenz; Sven Borchmann; Kazuya Nishii; Julia Wegner; Jenny Ostendorp; David Ast; Alena Heimsoeth; Philipp Lohneis; Thomas Zillinger; Roland Ullrich; Kadoaki Ohashi; Martin Schlee; Martin Sos
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 国際学会
• [学会発表] Novel combined immunotherapy with EGFR-TKI follow by dual blockade of PD-1 and VGFR2 in lung cancer harboring Egfr mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nishii,, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Takamasa Nakasuka, Atsuko Hirabae, Sachi Okawa, Hisao Higo, Hiromi Watanabe, Hirohisa Kano, Chihiro Ando, Go Makimoto, Kiichiro Ninomiya,et al and Heiichiro Udono, Yoshinobu Maeda, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: 1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Increased expression of amphiregulin may contribute to crizotinib resistance in lung cancer cells harboring ROS1 fusion genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Watanabe, Yuka Kato, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Kenji Takada, Kazuya Nishii, Go Makimoto, Kiichiro Ninomiya, Masanori Fujii, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Yoshinobu Maeda, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: 1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Combined efect of Lorlatinib and Bcl-2 inhibitors in intrinsic Alectinib resistant Lung Adenocarcinoma Harboring the EML4-ALK Fusion Gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Go Makimoto, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Kenji Takada, Hiromi Watanabe, Kazuya Nishii, Kiichiro Ninomiya, Yuka Kato, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Shinichi Toyooka, Yoshinobu Maeda and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: 1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたpersisterがん細胞に対する根治的薬物療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大川祥，大橋圭明，原尚史，西井和也，中須賀崇匡，平生敦子，安東千裕，狩野裕久，渡邉洋美，二宮貴一朗，加藤有加，久保寿夫，頼冠名，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたEGFR-TKI、抗VEGFR-2抗体と抗PD-1抗体併用療法の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西井 和也, 大橋 圭明, 中須賀 崇匡, 平生 敦子, 大川 祥, 渡邉 洋美, 狩野 裕久, 原 尚史, 安東 千裕, 二宮 貴一朗, 加藤 有加, 二宮 崇, 久保 寿夫, 頼 冠名, 市原 英基, 堀田 勝幸, 田端 雅弘, (鵜殿平一郎 ), 前田 嘉信, 木浦勝行
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Tumor immunoediting in a lung cancer mouse model harboring EGFR mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nishii, Kadoaki Ohashi, Kiichiro Ninomiya, Go Makimoto, Hiromi Watanabe, Hirohisa Kano, Naofumi Hara, Heiichiro Udono and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Rapid acquired resistance to alectinib in ALK-positive lung cancers with high tumor mutation burden (2019)
  • 著者名/発表者名: Kadoaki Ohashi, Go Makimoto, Shuta Tomida, Kazuya Nishii, Shinichi Toyooka and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2019
  • 国際学会