| 研究課題/領域番号 |
19K08674
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 滋賀県立大学 |
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研究代表者 |
桑原 頌治 滋賀県立大学, 人間文化学部, 准教授 (70645209)
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| 研究分担者 |
斎藤 亮彦 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80293207)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | メガリン / 慢性腎臓病 / リン代謝 / FGF23 / Klotho / 近位尿細管 / エンドサイトーシス / 腎臓 / 輸送 / klotho |
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| 研究開始時の研究の概要 |
１．細胞外全長型(可溶型)α-klothoが、血中あるいは糸球体濾過過程でKL1およびKL2断片に分断される機構の検証。蛍光標識体を用いて生体内におけるklothoの形態を検証する。
2．培養近位尿細管細胞を用いたリン取り込みに関する解析。培養細胞を用いて各種klothoの形態によるリン代謝調節へ与える影響を検討する。
3．培養近位尿細管細胞を用いたメガリン/NaPi2a/α-klotho/FGF23の複合体形成の解析。リン輸送体とklothoやFGF23が複合体を形成する可能性を検討する。
4. メガリン/NaPi2a/α-klotho/FGF23相互結合性の詳細の検討。複合体の立体構造解析。
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| 研究実績の概要 |
慢性腎臓病は進行性に腎機能が悪化し、代替療法として臓器移植か血液透析を導入する必要がある。日本では主に血液透析が腎臓の代替療法として行われているが、透析患者の平均寿命は非透析患者と比較して短縮されてしまうことがわかっている。透析患者の生命予後を規定する疾患は心血管疾患がその多くを占めており、さらに心血管疾患のリスク因子として腎機能低下に伴うリン代謝異常が関与することが明らかにされている。しかしながら腎臓におけるリン代謝調節機構はいまだに不明な点もあり、重要な研究課題となっている。
本研究では腎臓の近位尿細管でリン輸送を担うトランスポーターの制御機構に新たなメカニズムがありうることを報告したものであり、重要な発見であると考えられる。腎臓の近位尿細管上皮細胞は糸球体をろ過した様々な分子が代謝を受ける重要な部位であり、数多くの物質の取り込みや代謝に関与する機能分子としてエンドサイトーシス受容体であるメガリンが関与している。一方、リンの輸送にはナトリウム依存性のリントランスポーターであるNapi2aが主に関与する。メガリンは多くのリガンドの再吸収だけでなく、近くに局在するチャネルやトランスポーターの制御とも相互作用する可能性がこれまでにも報告されていた。本研究では、近位尿細管のNapi2aへの作用機序が定かでない、リン利尿因子である線維芽細胞増殖因子23（FGF23）や老化関連因子であるαーKlothoがメガリンを介して働く可能性を示唆したものであり、近位尿細管におけるリン輸送に関する新しい発見である。
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