| 研究課題/領域番号 |
19K08675
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
辰川 英樹 名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (10565253)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | トランスグルタミナーゼ / タンパク質架橋酵素 / 腎線維化 / 尿細管上皮細胞 / 上皮間葉転換 / 細胞死 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性腎臓病は日本国内で1,330万人（成人の8人に1人）が罹患する国民病である。慢性腎臓病が末期腎不全に至る共通の過程として線維化があり、線維化の程度は腎機能低下と相関する。腎線維化の直接の発症要因は筋線維芽細胞による細胞外基質の過剰産生であるが、近年この筋線維芽細胞の活性化に関わる炎症反応の起点として尿細管上皮細胞の上皮間葉転換（EMT）が重要視されている。申請者は最近、表皮型のタンパク質架橋酵素が腎尿細管上皮において活性化し、EMTに対して保護（抑制）的な作用を示すことを見出しており、これらの分子機構の解明を目的として研究を遂行する。
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| 研究成果の概要 |
腎線維化は細胞外基質が過剰蓄積し、組織の硬化に伴い腎機能が失われる疾患である。病態の初期形成では、尿細管上皮細胞の細胞障害に伴い上皮細胞から細胞外基質を産生する線維芽細胞への形質転換誘導（上皮間葉転換；EMT）が病態形成の起点として考えられている。本研究では、皮膚表皮形成での重要な役割が研究されていたタンパク質架橋酵素トランスグルタミナーゼ（TG1）に着目し、同酵素が尿細管上皮細胞で顕著に活性化し、EMTに対して保護的な作用を示すことを見出した。尿細管でTG1を欠損したマウスを作製して、腎臓障害モデルによる影響を調べたところ、同様にTG1は腎疾患の病態形成を緩和する働きを持つことが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
慢性腎臓病は成人の８人に１人が罹患する国民病であり、このような腎疾患で共通する病態的特徴である線維化は腎機能予後と強く相関する。尿細管上皮の制御破綻は腎疾患の発症起点として示唆されるものの、これを標的とした有効な制御法は未確立であり、新たな治療法開発のための分子機構の理解が重要である。申請者は先行的研究として腎疾患時に尿細管上皮細胞で活性化するタンパク質架橋酵素TG1に焦点を当て、TG1が尿細管上皮細胞の形質変化における保護的作用に関わることを見出した。本研究は腎疾患の新規予防・治療法の開発のみならず、他臓器が関連する慢性疾患の制御法開発などの波及効果に繋がることが期待される。
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