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急性腎障害におけるリポファジーの役割解明と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K08677
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

高橋 篤史  大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (10704786)

研究分担者 猪阪 善隆  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00379166)
高畠 義嗣  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30403075)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワードオートファジー / リポファジー / 近位尿細管 / 急性腎障害 / 脂肪滴 / PPARα / 脂質代謝異常 / リソソーム / 虚血再灌流 / PGC1α / 過酸化脂質
研究開始時の研究の概要

急性腎障害(AKI)は腎予後および生命予後を規定する重要な病態である。AKIでは脂質代謝異常が存在することが知られている。近年、研究代表者らは蓄積した脂肪滴のオートファジーによる分解、すなわちリポファジーが飢餓時の腎近位尿細管で生じており、脂肪滴の蓄積軽減、脂質代謝の亢進に関わることを報告した。更に研究代表者らはAKIでもリポファジーが起こるという知見を得ている。飢餓時の知見から類推すると、リポファジーはAKIでも脂質代謝異常に対抗する可能性がある。本研究では、AKIにおけるリポファジーの意義を解明し、最終的には薬剤によるリポファジー活性調節を介したAKIの制御への道筋をつけることである。

研究成果の概要

(1)48時間飢餓後のマウス腎臓から脂肪滴分画を抽出、精製した。同分画をLC-3抗体で免疫沈降し、質量分析を行った。その解析によりリポファジーの過程に関わると推測される分子を数個同定した。
(2)AKI時に近位尿細管で亢進するリポファジーは腎保護に寄与するが、脂肪滴内に蓄積する過酸化脂質代謝産物がリソソーム機能障害を惹起し、リポファジー活性低下を引き起こす。PPARαアゴニストやferrostatin-1投与は過酸化脂質阻害やリポファジー活性化作用を介して、AKIを改善する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腎臓病を含め多くの疾患では、オートファジーを亢進させて細胞ストレスに対抗しているが、実際にはオートファジーを十分亢進させられず、停滞していることが病態を悪化させている。本研究ではAKI時のリポファジーを取り上げ、リポファジーの腎障害における役割とそれを亢進させる方法を探求した。当初企画したリポファジーの標的分子(受容体)は候補を見出したものの、その役割解明については研究途上である。しかしリポファジーを調節する分子としてPPARαを同定した。PPARαはそのアゴニストが実臨床で使用されていることから、臨床応用が容易で、社会的意義が大きいと考えられる。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (1件)

すべて 2020

すべて 学会発表 (1件)

  • [学会発表] 脂質代謝異常によるリソソーム障害が急性腎障害(AKI)を進展させる2020

    • 著者名/発表者名
      中村隼、南聡、山本毅士、高畠義嗣、難波倫子、高橋篤史、余西洋明、猪阪善隆
    • 学会等名
      第63回日本腎臓学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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