原発性副甲状腺機能亢進症における血清FGF23上昇メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 19K08683
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 今西 康雄 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (50326253)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: FGF23 / リン / PTH / SOST / DMP1 / 原発性副甲状腺機能亢進症 / 副甲状腺 / DMP-1 / スクレロスチン / FGF-23

研究開始時の研究の概要

原発性副甲状腺機能亢進症(PHPT)は、副甲状腺ホルモン(PTH)過剰によるリン利尿亢進のため、低リン血症を呈する。一方、リン利尿ホルモンである線維芽細胞増殖因子(FGF)23も上昇しており、さらなるリン利尿に寄与していると考えられる。FGF23は骨組織より分泌されるホルモンであり、PTHが直接骨組織におけるFGF23分泌を亢進することが想定されているものの、その詳細な機序は明らかではない。本研究では、骨組織におけるPTH依存性FGF23分泌機構を、in vivo、in vitroの系を用いて明らかにする。

研究成果の概要

原発性副甲状腺機能亢進症(PHPT)は、副甲状腺ホルモン(PTH)過剰によるリン利尿亢進のため、低リン血症を呈する。一方、リン利尿ホルモンである線維芽細胞増殖因子(FGF)23も上昇しており、さらなるリン利尿に寄与していると考えられる。FGF23は骨組織より分泌されるホルモンであり、PTHが直接骨組織におけるFGF23分泌を亢進することが想定されている。本研究において、骨組織におけるPTHによるFGF23上昇機序に、Dentin Matrix Protein 1 (DMP1)とスクレロスチン(SOST)の関与を、in vivo, in vitroの系を用いて明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原発性副甲状腺機能亢進症(PHPT)における低リン血症の発症機序に、PTHとともにFGF23上昇が寄与しているが、このFGF23上昇機序に骨組織におけるDMP1とSOSTが関与することを示した。本研究によりFGF23分泌調節機構の少なくとも一部が解明された。持続的なリン負荷や高リン血症が、腎機能低下や血管石灰化に関与することが知られており、これらの状態は生命予後悪化の一因となることが知られてる。本研究はFGF23分泌調節機構の解明により、リン負荷や高リン血症の是正における基礎医学的な解決法を示唆するものである。

研究成果

• [国際共同研究] コネチカット州立大学(米国)
• [雑誌論文] Role of adiponectin in the relationship between visceral adiposity and fibroblast growth factor 23 in non-diabetic men with normal kidney function (2022)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Yuka、Morioka Tomoaki、Fukumoto Shinya、Kakutani Yoshinori、Yamazaki Yuko、Ochi Akinobu、Kurajoh Masafumi、Mori Katsuhito、Shoji Tetsuo、Imanishi Yasuo、Inaba Masaaki、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 2 ページ: 121-129
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0185
  • NAID: 130008164734
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
• [雑誌論文] Parathyroid Hormone Regulates Circulating Levels of Sclerostin and FGF23 in a Primary Hyperparathyroidism Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata Yuki、Imanishi Yasuo、Tateishi Tomomi、Miyaoka Daichi、Kurajoh Masafumi、Arnold Andrew、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 6 号: 4
  • DOI: 10.1210/jendso/bvac027
• [雑誌論文] Altered immunolocalization of FGF23 in murine femora metastasized with human breast carcinoma MDA-MB-231 cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A., Hasegawa T., Hiraga T., Yamada T., Yimin, Hongo H., Yamamoto T., Abe M., Yoshida T., Imanishi Y., Kuroshima S., Sasaki M., Freitas PHL., Li M., Amizuka N., Yamazaki Y.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 810-823
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01220-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of fetuin-A-containing calciprotein particles on posttranslational modifications of fetuin-A in HepG2 cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Uedono Hideki、Mori Katsuhito、Ochi Akinobu、Nakatani Shinya、Miki Yuya、Tsuda Akihiro、Morioka Tomoaki、Nagata Yuki、Imanishi Yasuo、Shoji Tetsuo、Inaba Masaaki、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 7486-7486
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86881-0
• [雑誌論文] Uric acid shown to contribute to increased oxidative stress level independent of xanthine oxidoreductase activity in MedCity21 health examination registry (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurajoh Masafumi、Fukumoto Shinya、Yoshida Shio、Akari Seigo、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Ishii Haruka、Yoshida Hisako、Nagata Yuki、Morioka Tomoaki、Mori Katsuhito、Imanishi Yasuo、Hirata Kazuto、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86962-0
• [雑誌論文] Interim Analysis of a Phase 2 Open-Label Trial Assessing Burosumab Efficacy and Safety in Patients With Tumor-Induced Osteomalacia (2021)
  • 著者名/発表者名: Imanishi, Y. Ito, N. Rhee, Y. Takeuchi, Y. Shin, C. S. Takahashi, Y. Onuma, H. Kojima, M. Kanematsu, M. Kanda, H. Seino, Y. Fukumoto, S.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 36 号: 2 ページ: 262-270
  • DOI: 10.1002/jbmr.4184
  • NAID: 120007170556
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Etelcalcetide decreases the PTH?calcium setpoint without changing maximum and minimum PTH secretion in mice with primary hyperparathyroidism (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Noriyuki、Imanishi Yasuo、Hirakawa Tomoe、Kobayashi Ikue、Tateishi Tomomi、Miyaoka Daichi、Nagata Yuki、Mori Katsuhito、Morioka Tomoaki、Inoue Atsuto、Harada Kazutsune、Inaba Masaaki、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 39 号: 3 ページ: 430-438
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01169-z
• [雑誌論文] Effect of etelcalcetide on parathyroid hormone secretion by primary hyperparathyroidism patient-derived primary parathyroid cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Aiko、Imanishi Yasuo、Kobayashi Ikue、Hirakawa Tomoe、Inoue Atsuto、Harada Kazutsune、Taguchi Mikiyasu、Sugiura Yoshihiro、Yamada Hiroyuki、Miyaoka Daichi、Hayashi Noriyuki、Emoto Masanori、Inaba Masaaki
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 39 号: 3 ページ: 396-403
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01158-2
• [雑誌論文] Burosumab treatment in adults with X-linked hypophosphataemia: 96-week patient-reported outcomes and ambulatory function from a randomised phase 3 trial and open-label extension (2021)
  • 著者名/発表者名: Briot Karine、Portale Anthony A、Brandi Maria Luisa、et al
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 7 号: 3 ページ: e001714-e001714
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2021-001714
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma xanthine oxidoreductase activity change over 12 months independently associated with change in serum uric acid level: MedCity21 health examination registry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurajoh M, Fukumoto S, Murase T, Nakamura T, Ishihara T, Go H, Yamamoto K, Nakatani S, Tsuda A, Morioka T, Mori K, Imanishi Y, Inaba M and Emoto M.
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: in press 号: 4 ページ: e137-e140
  • DOI: 10.1515/cclm-2020-0563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of denosumab as compared with parathyroidectomy regarding calcium, renal, and bone involvement in osteoporotic patients with primary hyperparathyroidism (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyaoka Daichi、Imanishi Yasuo、Kato Eiko、Toi Norikazu、Nagata Yuki、Kurajoh Masafumi、Yamada Shinsuke、Inaba Masaaki、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Endocrine 巻: 69 号: 3 ページ: 642-649
  • DOI: 10.1007/s12020-020-02401-6
  • NAID: 120007140303
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019821
• [雑誌論文] Evocalcet in patients with primary hyperparathyroidism: an open-label, single-arm, multicenter, 52-week, dose-titration phase III study (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yasuhiro、Nishida Yuichi、Kondo Yuichiro、Imanishi Yasuo、Fukumoto Seiji
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 38 号: 5 ページ: 687-694
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01097-y
• [学会発表] FGF23関連低リン血症性疾患の治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今西康雄
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] カルシウム感知受容体(CaSR)と骨ミネラル代謝異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今西康雄
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人にとってのPTH の最適値とその根拠は? (2020)
  • 著者名/発表者名: 今西康雄
  • 学会等名: 第65回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] Hypovitaminosis D and secondary hyperparathyroidism in CKD Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: 今西康雄
  • 学会等名: 第65回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [産業財産権] Ｘ染色体優性遺伝疾患におけるシグナル伝達解析法 (2022)
  • 発明者名: 今西康雄
  • 権利者名: 今西康雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-053936
  • 出願年月日: 2022