| 研究課題/領域番号 |
19K08685
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
長田 太助 自治医科大学, 医学部, 教授 (40393194)
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| 研究分担者 |
前嶋 明人 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70431707)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2020年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | KEAP1-Nrf2系 / 腎間質線維化 / バルドキソロンメチル / Nrf2活性化 / 片側尿細管結紮モデル / Nrf2-KEAP1 / 血管内皮細胞 / Bardoxolone methyl / 腎尿細管 / 傍糸球体毛細血管 / Nrf2 / Keap1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腎臓の血管内皮Nrf2活性化が、抗線維化因子の産生を増加させるか確かめるため、2つの検討をする。1)CDDO-Me刺激がNrf2を介して抗線維化因子の発現を増加させるか確認し、その因子を同定する。2)血管内皮特異的Nrf2 knock out マウスを作成し、腎虚血再灌流障害モデル、片側尿管結紮モデルにより間質線維化が増強するか検討し、in vivoにおける血管内皮Nrf2の重要性を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
野生型マウスに2週間の片側尿細管結紮(UUO)を施行しバルドキソロンメチルを投与したところ、対照と比べ線維化部分が軽減した。尿細管・血管内皮特異的にNrf2を欠損したconditional knock outマウスを作出し(Pax8-Cre/flox-Nrf2, Tie2-Cre/flox-Nrf2)、UUOを作成したところ、peritubular capillaryの密度は対照マウスといずれも差を認めなかったが、Pax8-Cre/flox-Nrf2ではTie2-Cre/flox-Nrf2や対照と比べて有意に線維化が増加し、尿細管のNrf2活性化に腎間質線維化抑制作用があることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
バルドキソロンメチルによりNrf2が活性化されると、腎間質線維化は抑制されることは以前の研究で明らかにされていたが、その機序の詳細や、腎臓のどの部位のNrf2の活性化が重要なのかは長期間不明のままであった。今回の研究で、それが尿細管におけるNrf2の活性がが重要であることが明確に示された。
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