| 研究課題/領域番号 |
19K08686
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 杏林大学 |
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研究代表者 |
楊 國昌 杏林大学, 医学部, 客員教授 (70255389)
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| 研究分担者 |
清水 章 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (00256942)
田中 絵里子 杏林大学, 医学部, 講師 (80439827)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | ネフローゼ / ポドサイト / キナーゼ / ケモカイン / 創薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
難治性ネフローゼの病変はポドサイト障害である。この病理像は、初期には微小変化型、後期には巣状糸球体硬化症であるが、これらの障害のパスウェイは未知である。我々は、ポドサイト特異的分子であるCRB2機能異常を介した後天性ネフローゼモデルを世界に先駆けて樹立した。このモデルは、CRB2を介するoutside-in signalingを発端とするポドサイト障害による腎症であり、時間依存性にヒトの微小変化型および巣状糸球体硬化症の病理像を呈する。本研究は、統合オミックス解析により、本モデルでの各病型の病態特性、重症度バイオマーカー、ポドサイト内治療標的代謝部位の同定を行い、抗ネフローゼ薬の創薬を行う。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、マウスにポドサイトCRB2に対する抗体を産生させた新規のネフローゼモデルを樹立した。抗CRB2抗体-CRB2結合は、その下流のezrinリン酸化とアクチンの偏位によるポドサイト足突起の癒合を形成させ、尿蛋白を惹起させた。この足場分子であるCRB2に結合する生理的免疫分子（chemokineX）を同定し、そのCRB2に作用する下流もezrinであることを証明した。本モデルの糸球体では、ミトコンドリア関連分子群の蛋白発現が著明に亢進していた。以上のことから、本モデルにおける創薬の標的パスウエイは、ezrinリン酸化系とmitochondria biogenesisであることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
薬剤抵抗性ネフローゼは、小児と成人領域に共通する末期腎不全に至る難治性疾患である。現在、糖質ステロイドや免疫抑制薬が治療の柱として使用されているが、その効果は限定的である。近年の創薬研究は、細胞内のキナーゼ活性化経路を標的とする事が多いが、ネフローゼにおいては、いまだそのようなアプローチは存在しない。本研究は、生理的分子をシグナリングの責任分子とした新規のネフローゼマウスモデルを開発した。本モデルは、ネフローゼの病態を惹起するキナーゼ活性化経路の同定のツールに使用できる。
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