| 研究課題/領域番号 |
19K08690
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
本田 一穂 昭和大学, 医学部, 教授 (10256505)
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| 研究分担者 |
康 徳東 昭和大学, 医学部, 講師 (00571952)
高木 孝士 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 准教授 (10774820)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 血管内皮 / グリコキャリックス / シアル酸 / ゲムシタビン / 糸球体内皮傷害 / 血栓性微小血管症 / 炎症性サイトカイン / 細胞間接着 / 糖鎖 / レクチン / 低真空走査型電顕 / 内皮 / 血管傷害 / 炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血管内皮の表面はグリコキャリックス（glycocalyx: GCX）と呼ばれる糖タンパクの層で覆われている。GCXと疾患の関係については、これまで、糖尿病、敗血症、腎不全の病態で血管のGCXが減少することが報告されている。このことから、GCXは本来血管内皮面の環境を生理的に保持し、各種の病態において内皮傷害因子から内皮を保護しており、その破綻は細胞傷害や臓器傷害、臓器の機能不全に関連していると推察されている。本研究では，培養細胞や動物モデルを用いて、血管内皮GCX層の性状や形態、産生分解機序を明らかにし、血管内皮面のGCXを健全に保つもしくは強化する手法を確立することを目指している。
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| 研究成果の概要 |
内皮グリコキャリックス(GCX)は血管内皮の恒常性維持に重要な役割を果たしている。我々は抗癌剤ゲムシタビンによるin vitroの内皮傷害モデルを確立し，GCXの可視化とGCX中シアル酸に着目した内皮機能の変化を明らかにした。傷害時には糖鎖末端のシアル酸が減少とシアル酸転移酵素(ST6Gal1)の発現低下があり，PECAMやVEGFR2の発現が低下していた。さらに内皮のIL-1β，IL-6 mRNAの発現が増加した。GCX中の糖鎖修飾の変化がサイトカインの産生を介して，血管傷害を促進する可能性が示唆された。これらの知見は内皮GCXのシアル酸修飾の強化が血管保護療法の開発になることを示している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
抗癌剤ゲムシタビンによるin vitroの内皮傷害モデルを確立し，内皮GCXの構成要素ををレクチン(WGA、SNA、RCA-I)染色で可視化する方法を用いて，内皮傷害に関与する機能分子とその糖鎖修飾の重要性が明らかとなった。また，シアル酸修飾にはシアル酸転移酵素ST6Gal1と分解酵素NEU1の調節機構が今後の研究課題として重要であるさらに，内皮が産生するIL-1βやIL-6などの炎症性サイトカインが内皮傷害促進因子として重要であることが明らかとなった。これらの知見は，内皮傷害を背景とする動脈硬化，糖尿病，敗血症，薬剤性腎障害など多くの疾患の予防や治療に役立ち学術的ならびに社会的意義が大きい。
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