新規CKD治療ターゲットとしての制御性B細胞-IL-10 system

• 研究課題/領域番号: 19K08693
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 深水 圭 久留米大学, 医学部, 教授 (80309781)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: AKI / IL10 / reperfusion / Breg / IL-10 / IRI / 組織修復 / B cell / Diabetic Nephropathy / Re-perfusion injury

研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎症進展や急性腎障害から末期腎不全に至る症例は増加の一途を辿っている。これら腎機能低下の主座は、最終共通経路としての細胞浸潤、高度な線維化、尿細管間質障害である。近年様々な腎傷害抑制因子が同定されているが、修復過程を制御する研究はなされていない。B細胞性免疫は腎組織修復に深く関与しているものの、これら腎障害進展における修復過程に制御性B細胞(Breg)-IL-10系がいかに関与し腎保護的に働くかは定かではない。これらが解明されれば、Bregの移入療法が糖尿病性腎症や急性腎障害から末期腎不全への進展を阻止するという新たな腎臓病治療ストラテジーになると考えている。

研究成果の概要

今回、虚血再還流AKIモデルマウスにおいて、AKI-to-CKDをもたらす病態にIL-10を発現するBregがどのように関わるかについて詳細に検討を行った。AKIモデルでは糸球体におけるIL-10発現は時間とともに低下し、髄質では逆に上昇していた。虚血再還流における糸球体病変としてはIL-10が低下したのちに硬化をきたすことが明らかとなった。Bregの糸球体での存在を確認するために、CD19を用いて共染色を行ったところ、大変興味深いことに、糸球体のメサンギウム細胞にIL-10とCD19が共染色された。メサンギウム細胞がBregとして糸球体保護に働いている可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、AKIは様々な状況で生じることが明らかとなっている。特に高齢者においては動脈硬化による腎虚血からAKIを引き起こし、その後CKDへ移行する。その過程において、尿細管障害が腎障碍の首座と考えられてきたが、我々は糸球体の変化に着目し研究を行った。現状ではAKI-to-CKDへの移行を阻止するための治療法は確立されていない。今回我々は、世界で初めてメサンギウム細胞がBregとして機能していることを見出した。今後はメサンギウム細胞のBregとしての機能解析と治療応用を考えており、新規治療ターゲットとして研究を発展させることは、社会的にも大変意義があることと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of tolvaptan on renal involvement in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease according to different gene mutations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriyama T, Nakayama Y, Soejima M, Yokota Y, Ota K, Ito S, Kodama G, Nakamura N, Kurokawa Y, Yano J, Ueda U, Takamiya Y, Kaida Y, Hazama T, Shibata R, Koda Y, Fukami K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 25 号: 3 ページ: 251-260
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01988-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triple combination therapy with telmisartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide ameliorates albuminuria in a normotensive rat remnant kidney model (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Nakayama Y, Kodama G, Ota K, Taguchi K, Yusuke Kaida1, Yamagishi S and Fukami K.
  • 雑誌名: Renal Replacement Therapy 7:16, 2021 巻: 7 ページ: 16-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of single-needle leukocyte apheresis (LCAP) for treatment of ulcerative colitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shindo Y, Mitsuyama K, Yamasaki H, Imai T, Yoshioka S, Kuwaki K, Yamauchi R, Yoshimura T, Araki T, Morita M, Tsuruta K, Yamasaki S, Fukami K, Torimura T
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: 24 号: 5 ページ: 503-510
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13539
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] l ‐carnitine supplementation vs cycle ergometer exercise for physical activity and muscle status in hemodialysis patients: A randomized clinical trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Yano Junko、Kaida Yusuke、Maeda Takashi、Hashida Ryuki、Tonan Tatsuyuki、Nagata Shuji、Hazama Takuma、Nakayama Yosuke、Ito Sakuya、Kurokawa Yuka、Otome Takaomi、Shibata Ryo、Tashiro Kyoko、Kakuma Tatsuyuki、Matsuse Hiroo、Fukami Kei
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: - 号: 3 ページ: 304-313
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new diagnostic indication device of a biomarker growth differentiation factor 15 for mitochondrial diseases: From laboratory to automated inspection (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasutoshi、Povalko Nataliya、Inoue Eisuke、Ishii Akiko、Fujii Katsunori、Fujii Tatsuya、Murayama Kei、Mogami Yukiko、Hata Ikue、Ikawa Masamichi、Fukami Kei、Fukumoto Yoshihiro、Nomura Masatoshi、Ichikawa Kazuki、Yoshida Kaori
  • 雑誌名: Journal of Inherited Metabolic Disease 巻: 44 号: 2 ページ: 358-366
  • DOI: 10.1002/jimd.12317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of switching from cinacalcet to etelcalcetide on secondary hyperparathyroidism in patients undergoing hemodialysis: an ESCORT trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y, Kaida Y, Hazama T, Nakayama Y, Otome T, Shibata R, Ito S, Kodama G, Nakamura N, Kambe T, Moriyama T, Nagata A, Minami A, Ando R, Wada Y, Sugiyama M, Usui M, Chiba M, Moriyama A, Ohara A, Miyazaki H, Kakuma T, Fukami K.
  • 雑誌名: Renal Replacement Therapy 6:64, 2020 巻: 6 ページ: 64-64
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effects of RAGE-aptamer on development of monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kazufumi、Akagi Satoshi、Ejiri Kentaro、Yoshida Masashi、Miyoshi Toru、Sakaguchi Masakiyo、Amioka Naofumi、Suastika Luh Oliva Saraswati、Kondo Megumi、Nakayama Rie、Takaya Yoichi、Higashimoto Yuichiro、Fukami Kei、Matsubara Hiromi、Ito Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: - 号: 1 ページ: 12-16
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.12.009
  • NAID: 120007182876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uremic Toxin–Targeting as a Therapeutic Strategy for Preventing Cardiorenal Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kensei、Elias Bertha C.、Brooks Craig R.、Ueda Seiji、Fukami Kei
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 1 ページ: 2-8
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0872
  • NAID: 130007772709
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-12-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kinetics of Serum Carnitine Fractions in Patients with Chronic Kidney Disease Not on Dialysis (2019)
  • 著者名/発表者名: YANO JUNKO、ITO SAKUYA、KODAMA GOH、NAKAYAMA YOSUKE、KAIDA YUSUKE、YOKOTA YUNOSUKE、KINOSHITA YUKIE、TASHIRO KYOKO、FUKAMI KEI
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｋｕｒｕｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ 巻: 66 号: 3 ページ: 153-160
  • DOI: 10.2739/kurumemedj.MS663001
  • NAID: 130008101716
  • ISSN: 0023-5679, 1881-2090
  • 年月日: 2019-09-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single Needle Granulocyte and Monocyte Apheresis for Ulcerative Colitis: A Retrospective Safety Analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Yamasaki H, Mitsuyama K, Yamaga O, Sugihara G, Kaida Y, Shibata R, Hazama T, Yoshioka S, Torimura T, Fukami K, Yamashita N.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｋｕｒｕｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ 巻: 66 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.2739/kurumemedj.MS661002
  • NAID: 130007867225
  • ISSN: 0023-5679, 1881-2090
  • 年月日: 2019-03-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 動脈硬化とカルシウム～カルシウムパラドックスの謎に迫る～ Seminar CKD-MBDにおけるAGEs-RAGE系の役割ｖ (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa H, Nakayama Y, Ueda K, Fukami K
  • 雑誌名: CLINICAL CALCIUM 巻: 29 号: 2 ページ: 193-198
  • DOI: 10.20837/4201902193
  • ISSN: 0917-5857
  • 年月日: 2019-02-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of cryofiltration and mizoribine combination with oral steroid therapy in a patient with membranoproliferative glomerulonephritis due to essential cryoglobulinemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y, Koike K, Kaida Y, Ito S, Chiba H, Urae K, Moriyama T, Nakamura N, Imai T, Shibata R, Hazama T, Wakasugi D, Okuda S, Fukami K
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: 8 号: 3 ページ: 205-211
  • DOI: 10.1007/s13730-019-00394-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of immunosuppressive therapy for nephrotic syndrome in a patient with late-onset Fabry disease: a case report and literature review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa H, Nakayama Y, Nakao S, Yamamoto R, Kurokawa Y, Nakamura N, Nagata A, Tsukimura T, Togawa T, Sakuraba H, Fukami K.
  • 雑誌名: BMC Nephrol 巻: 20 号: 1 ページ: 469-469
  • DOI: 10.1186/s12882-019-1657-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Production of the regulatory cytokine IL-10 in renal ischemia-reperfusion injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Yunosuke Yokota, Goh Kodama, Sakuya Ito, Makoto Nasu, Yusuke Kaida, Mitsushi Mizoguchi, Kei Fukami
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 腎虚血再灌流傷害モデルにおける調節性サイトカインIL-10誘導 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横田祐之介, 児玉豪, 伊藤佐久耶, 那須誠, 甲斐田裕介, 溝口充志, 深水圭
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病における心筋障害発症メカニズムと治療を考える (2020)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腹膜透析患者に対する集学的管理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 学会等名: 第65回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [図書] 臨床透析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 臨床医学出版
• [図書] 九州人工透析研究会誌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂口由美子、水落記子、角 昌久、川崎真由美、深水 圭
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: -
• [図書] 九州人工透析研究会誌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: -
• [図書] Pharma Medica (2020)
  • 著者名/発表者名: 田口顕正、深水 圭
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社