| 研究課題/領域番号 |
19K08709
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
平和 伸仁 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (20315766)
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| 研究分担者 |
藤原 亮 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 助教 (20733447)
坂 早苗 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 助教 (90723320)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 本態性高血圧 / 成因 / 候補遺伝子 / ATP2B1 / Caポンプ / 血圧調節 / 尿細管 / 水・電解質代謝 / 高血圧 / ゲノムワイド解析 / 水代謝 / AVP / Ca代謝 / 遺伝子 / カルシウム / 利尿 / カルシウム代謝 / 血圧 / 腎臓 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は、ミレニアムゲノムプロジェクトにおいて、ATP2B1遺伝子が高血圧との関連で重要であることを発見した。ATP2B1は、カルシウムポンプであるPMCA1をコードしているが、血圧との関連は不明であった。そこで我々は、血管壁特異的ノックアウト(KO)マウスを作成し、血圧上昇メカニズムを明らかにした。しかし、高血圧の成因としては、腎臓への影響を明らかにすることが重要である。そこで、本研究では、これらのマウスにおける腎臓の働きを検討するとともに、尿細管特異的KOマウスを用いて、血圧や電解質への影響とともに食塩負荷に対する反応を解析し、ATP2B1の腎臓における意義を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
Cre/loxPシステムを用いて尿細管特異的ATP2B1ノックアウトマウス(KSP-KOマウス)を作成した。KSP-KOマウスは体重の増加も変わりなく外表面および体格に差を認めなかった。テールカフ法およびテレメトリー法で測定した血圧は2群間に差を認めず、また、尿中Na排泄量も差を認めなかったこ。一方で、尿中Ca２＋排泄量が増えるとともに、腸におけるCa関連遺伝子発現が増加していた。また、KSP-KOマウスでは尿量および飲水量が多く、そのメカニズムにAVPへの低反応性が認められた。これらの結果から、腎尿細管において、ATP2B1はCa2+や水などの水・電解質調節に影響を有することが証明された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ATP2B1の遺伝子多型がヒト細胞においてATP2B1の発現量に影響を与えるが示されている。しかし、In vivoにおけるATP2B1の役割をヒトで明らかすることは難しい。今回作成したKOマウスの成績は、腎尿細管におけるATP2B1の役割を明らかにするものであり、細胞および臓器ごとに遺伝子の役割が異なることを示唆している。本研究の成果により、ヒトの本態性高血圧関連遺伝子であるATP2B1は、血圧の調節のみならず、体液の恒常性維持機構に関連していることが示された。今後の細胞シグナル伝達研究や水・電解質代謝異常疾患の病態生理の解明に役立つと考えられる。
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