糸球体内皮機能障害による糖尿病性腎臓病発症・進展機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08714
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 川浪 大治 福岡大学, 医学部, 教授 (50568889)
• 研究分担者: 的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (20459647)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 糖尿病性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / Rho-kinase / 血管内皮機能 / 脂肪細胞 / 血管内皮機能障害

研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎臓病は我が国における透析導入原疾患第一位であり、その原因究明と新たな治療戦略の構築が急務の課題となっている。本研究では、血管内皮機能を調節する因子を欠損させた細胞やマウスを用いて糖尿病モデルを作製し、糖尿病性腎臓病の発症・進展にどのような影響を与えるのかを検討する。そして、この因子を標的とした新たな治療法の開発につなげる。

研究成果の概要

糖尿病性腎臓病は我が国における透析導入原疾患の第一位であり、その成因の解明と新たな治療法の開発が急務の課題となっている。我々は本研究において低分量GタンパクRhoのエフェクターであるROCK2が糖尿病環境下で糸球体内皮および上皮細胞機能を破綻させ糖尿病性腎臓病の発症・進展に重要な役割を担っていることが明らかになった。今後、ROCK2を標的とした新たな治療戦略の構築が望まれる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病患者の末期腎不全への進展抑制は患者の生命予後改善のみならず医療経済的にも重要な課題である。糖尿病性腎臓病は現在のところ血糖、血圧、脂質といったリスクファクターの管理に大きく依存しており、成因の解明とそれに応じた治療法の開発が求められている。本研究ではROCK2が腎糸球体において内皮細胞機能および上皮細胞機能障害を誘導し、糖尿病性腎臓病の発症・進展を抑制することを明らかにした。ROCK2阻害薬は臨床応用に向けて開発が進んでおり、新たな糖尿病性腎臓病治療薬としての可能性が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] ROCK2-induced metabolic rewiring in diabetic podocytopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Matoba Keiichiro、Takeda Yusuke、Nagai Yosuke、Sekiguchi Kensuke、Ukichi Rikako、Takahashi Hiroshi、Aizawa Daisuke、Ikegami Masahiro、Tachibana Toshiaki、Kawanami Daiji、Kanazawa Yasushi、Yokota Tamotsu、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 341-341
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03300-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Bone-Derived Hormones in Glucose Metabolism, Diabetic Kidney Disease, and Cardiovascular Disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yuichi、Kawanami Daiji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 4 ページ: 2376-2376
  • DOI: 10.3390/ijms23042376
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Diabetic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawanami Daiji、Takashi Yuichi、Muta Yoshimi、Oda Naoki、Nagata Dai、Takahashi Hiroyuki、Tanabe Makito
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 12 ページ: 754239-754239
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.754239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FGF23 and Hypophosphatemic Rickets/Osteomalacia (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yuichi、Kawanami Daiji、Fukumoto Seiji
  • 雑誌名: Current Osteoporosis Reports 巻: 19 号: 6 ページ: 669-675
  • DOI: 10.1007/s11914-021-00709-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eating Speed and Incidence of Diabetes in a Japanese General Population: ISSA-CKD. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Funakoshi S, Maeda T, Satoh A, Kawazoe M, Ishida S, Yoshimura C, Yokota S, Tada K, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Okutsu S, Mukoubara S, Nakashima H, Nabeshima S, Kondo S, Fujita M, Masutani K, Arima H, Kawanami D.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 10 号: 9 ページ: 1949-1949
  • DOI: 10.3390/jcm10091949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective Effects of DPP-4 Inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawanami Daiji、Takashi Yuichi、Takahashi Hiroyuki、Motonaga Ryoko、Tanabe Makito
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 10 号: 2 ページ: 246-246
  • DOI: 10.3390/antiox10020246
• [雑誌論文] Pemafibrate, a PPAR alpha agonist, attenuates neointima formation after vascular injury in mice fed normal chow and a high-fat diet (2020)
  • 著者名/発表者名: Horikawa Tsuyoshi、Kawanami Takako、Hamaguchi Yuriko、Tanaka Yuki、Kita Shotaro、Ryorin Ryutaro、Takashi Yuichi、Takahashi Hiroyuki、Tanabe Makito、Yanase Toshihiko、Kawanami Daiji、Nomiyama Takashi
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 11 ページ: e05431-e05431
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e05431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROCK Inhibition May Stop Diabetic Kidney Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Matoba, Yusuke Takeda, Yosuke Nagai, Yasushi Kanazawa , Daiji Kawanami, Tamotsu Yokota, Kazunori Utsunomiya, Rimei Nishimura
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 3 号: 3 ページ: 154-163
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0014
  • NAID: 130007905816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Medical nutrition therapy and dietary counseling for patients with diabetes-energy, carbohydrates, protein intake and dietary counseling (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Toshimasa、Kamiya Hideki、Utsunomiya Kazunori、Watada Hirotaka、Kawanami Daiji、Sato Junko、Kitada Munehiro、Koya Daisuke、Harada Norio、Shide Kenichiro、Joo Erina、Suzuki Ryo、Bouchi Ryotaro、Ohta Yasuharu、Kondo Tatsuya
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 11 号: 3 ページ: 224-239
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00437-7
  • NAID: 130007821841
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GLP-1 Receptor Agonists in Diabetic Kidney Disease: From Clinical Outcomes to Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawanami Daiji、Takashi Yuichi
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 11 ページ: 967-967
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.00967
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Metformin Use in Diabetic Kidney Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawanami Daiji、Takashi Yuichi、Tanabe Makito
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 12 ページ: 4239-4239
  • DOI: 10.3390/ijms21124239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SGLT2 inhibitor ipragliflozin attenuates breast cancer cell proliferation (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Shiho、Nomiyama Takashi、Numata Tomohiro、Kawanami Takako、Hamaguchi Yuriko、Iwaya Chikayo、Horikawa Tsuyoshi、Fujimura-Tanaka Yuki、Hamanoue Nobuya、Motonaga Ryoko、Tanabe Makito、Inoue Ryuji、Yanase Toshihiko、Kawanami Daiji
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 1 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0428
  • NAID: 130007790952
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ROCK2 Regulates Monocyte Migration and Cell to Cell Adhesion in Vascular Endothelial Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Akamine T, Ishizawa S, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 6 ページ: 1331-1331
  • DOI: 10.3390/ijms20061331
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unraveling the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Diabetic Kidney Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Unraveling the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Diabetic Kidney Disease
  • 雑誌名: 10.3390/ijms20143393 巻: 20 号: 14 ページ: 3393-3393
  • DOI: 10.3390/ijms20143393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ROCK2 regulates TGF-β-induced expression of CTGF and profibrotic genes via NF-κB and cytoskeleton dynamics in mesangial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Nagai, Keiichiro Matoba, Daiji Kawanami, Yusuke Takeda, Tomoyo Akamine, Sho Ishizawa, Yasushi Kanazawa, Tamotsu Yokota, Kazunori Utsunomiya, Rimei Nishimura
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Renal Physiology 巻: 317 号: 4 ページ: 839-851
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00596.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycolaldehyde induces sensory neuron death through activation of the c-Jun N-terminal kinase and p-38 MAP kinase pathways. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akamine T, Takaku S, Suzuki M, Niimi N, Yako H, Matoba K, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R, Sango K
  • 雑誌名: Histochemistry and cell biology 巻: 153 号: 2 ページ: 111-119
  • DOI: 10.1007/s00418-019-01830-3
  • 査読あり
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病におけるリン代謝、FGF23とRho-kinaseの関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川浪大治
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演