炎症メディエーターMRP8が腎炎進展に果たす役割の検討

• 研究課題/領域番号: 19K08728
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 桑原 孝成 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00393356)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 内因性リガンド / MRP8 / 抗GBM腎炎 / 透析患者 / 生命予後 / 糸球体腎炎 / 急性腎障害 / ペプチドワクチン / マクロファージ / GBM腎炎 / Mincle / 腎炎 / 自然炎症 / 接着因子

研究開始時の研究の概要

非感染性の慢性炎症は生活習慣病やその合併症、自己免疫疾患、ガンなど現代病の病態に重要である。申請者らはこれまでの検討により、自然炎症の一端を担うTLR4、およびその内因性リガンドの一つであるMRP8（S100A8)が糖尿病性腎症の進展に重要であることを報告してきた。MRP8は炎症局所で発現が強力に誘導され、TLR4シグナルを増幅することで病態悪化に関与すると考えられる。本研究では内因性リガンドMRP8が慢性腎臓病(CKD)進展に果たす役割を明らかにすることで、創薬ターゲットあるいは病態反映マーカーとしての可能性を検討する。

研究成果の概要

本研究により、慢性炎症の一端を担うmyeloid-related protein 8(MRP8)が骨髄由来細胞のキャラクターに影響することで、糸球体腎炎（正確には抗GBM腎炎モデル）の進展に重要であることが明らかとなった(Hata Y, Kuwabara T. Sci Rep 2020)。さらに高リン血症を呈する末期腎不全維持透析患者においては、血中MRP8濃度が生命予後と有意に関連することを見出した(Kanki T, Kuwabara T. BMC Nephrol 2020)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、腎臓病の中でも予後不良とされる抗糸球体基底膜抗体腎炎の病態の一端を明かにすることができた。その中で内因性リガンドの一つであるMRP8が重要な役割を果たすことが分かり、今後の新しい治療標的となりうることが期待される。
また、維持血液透析患者は非透析患者と比較して生命予後は悪く、予後不良と関連するMRP8の病態的意義を明らかにしていくことが今後の課題となる。とりわけ心血管疾患が死亡の大きな原因であり、MRP8が心血管イベントリスクとどのように関わるのか、その機序解明が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Role of renin-angiotensin system blockade in advanced CKD: to use or not to use? (2022)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: - 号: 6 ページ: 1072-1075
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00902-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel VCP modulator KUS121 exerts renoprotective effects in ischemia-reperfusion injury with retaining ATP and restoring ERAD-processing capacity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Date Ryosuke、Fujimoto Daisuke、Ikeda Hanako Ohashi、Umemoto Shuro、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Kakizuka Akira、Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: - 号: 5 ページ: F577-F586
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00392.2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperglycemia and Thrombocytopenia ― Combinatorially Increase the Risk of Mortality in Patients With Acute Myocardial Infarction Undergoing Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation ― (2021)
  • 著者名/発表者名: Okadome Yusuke、Morinaga Jun、Fukami Hirotaka、Hori Kota、Ito Teruhiko、Sato Michio、Miyata Keishi、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi、Suzuki Ryusuke、Tsunoda Ryusuke、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 3 号: 12 ページ: 707-715
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-21-0043
  • NAID: 130008128243
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2021-12-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccine targeting ANGPTL3 ameliorates dyslipidemia and associated diseases in mouse models of obese dyslipidemia and familial hypercholesterolemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukami Hirotaka、Morinaga Jun、Nakagami Hironori、Hayashi Hiroki、Okadome Yusuke、Matsunaga Eiji、Kadomatsu Tsuyoshi、Horiguchi Haruki、Sato Michio、Sugizaki Taichi、Kuwabara Takashige、Miyata Keishi、Mukoyama Masashi、Morishita Ryuichi、Oike Yuichi
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 2 号: 11 ページ: 100446-100446
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocrin ameliorates adriamycin nephropathy via p38 mitogen-activated protein kinase inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Handa Takaya、Mori Keita P.、Ishii Akira、Ohno Shoko、Kanai Yugo、Watanabe-Takano Haruko、Yasoda Akihiro、Kuwabara Takashige、Takahashi Nobuyuki、Mochizuki Naoki、Mukoyama Masashi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 21835-21835
  • DOI: 10.1038/s41598-021-01095-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocrin, a bone-derived humoral factor, exerts a renoprotective role in ischemia-reperfusion injury in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Yoshihiko、Hata Yusuke、Date Ryosuke、Fujimoto Daisuke、Umemoto Shuro、Kanki Tomoko、Yokoi Hideki、Mori Keita P、Handa Takaya、Watanabe-Takano Haruko、Kanai Yugo、Yasoda Akihiro、Izumi Yuichiro、Kakizoe Yutaka、Mochizuki Naoki、Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 37 号: 3 ページ: 444-453
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salt-Sensitive Hypertension of the Renal Tubular Cell-Specific NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-Cells 5) Knockout Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Akiko、Izumi Yuichiro、Eguchi Koji、Matsuo Naomi、Deng Qinyuan、Inoue Hideki、Nakayama Yushi、Nonoguchi Hiroshi、Aramburu Jose、Lopez-Rodriguez Cristina、Kakizoe Yutaka、Adachi Masataka、Kuwabara Takashige、Kim-Mitsuyama Shokei、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 78 号: 5 ページ: 1335-1346
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17435
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mineralocorticoid receptor blockers for moderate kidney dysfunction: more merit than ever? (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige、Adachi Masataka
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 44 号: 10 ページ: 1352-1354
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00690-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A serine protease inhibitor camostat mesilate prevents podocyte apoptosis and attenuates podocyte injury in metabolic syndrome model rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Teruhiko、Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Iwata Yasunobu、Miyasato Yoshikazu、Uchimura Kohei、Adachi Masataka、Deng Qinyuan、Hayata Manabu、Morinaga Jun、Miyoshi Taku、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Sakai Yoshiki、Tomita Kimio、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 146 号: 4 ページ: 192-199
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Rhcg, an ammonia transporter, by aldosterone in the kidney. (2021)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Izumi Y, Yasuoka Y, Nakagawa T, Ono M, Maruyama K, Matsuo N, Hiramatsu A, Inoue H, Nakayama Y, Nonoguchi H, Lee HW, Weiner ID, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M.
  • 雑誌名: J Endocrinol. 巻: in press 号: 2 ページ: 95-112
  • DOI: 10.1530/joe-20-0267
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and arterial stiffness in patients receiving maintenance hemodialysis: A cross-sectional study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukami H, Morinaga J, Okadome Y, Nishiguchi Y, Iwata Y, Kanki T, Nakagawa T, Izumi Y, Kakizoe Y, Kuwabara T, Horiguchi H, Sato M, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri T, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 315 ページ: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressed ER-associated degradation by intraglomerular cross talk between mesangial cells and podocytes causes podocyte injury in diabetic kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto D, Kuwabara T, Hata Y, Umemoto S, Kanki T, Nishiguchi Y, Mizumoto T, Hayata M, Kakizoe Y, Izumi Y, Takahashi S, Mukoyama M.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 号: 11 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1096/fj.202000078rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The predictive role of serum calprotectin on mortality in hemodialysis patients with high phosphoremia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanki Tomoko、Kuwabara Takashige、Morinaga Jun、Fukami Hirotaka、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Tajiri Saeko、Tajiri Tetsuya、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21 号: 1 ページ: 158-158
  • DOI: 10.1186/s12882-020-01812-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Kuwabara Takashige、Mori Kiyoshi、Kan Youngna、Sato Yuki、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Yokoi Hideki、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 3056-3056
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59970-9
  • NAID: 120006956435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regression of hepatitis C virus‐associated membranoproliferative glomerulonephritis with direct‐acting antiviral therapy after liver transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamura Keiko、Kuwabara Takashige、Enoki Hiroko、Kohda Yukimasa、Adachi Masataka、Hayashida Shintaro、Inomata Yukihiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 24 号: 11 ページ: 1198-1199
  • DOI: 10.1111/nep.13492
• [雑誌論文] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 24 号: 11 ページ: 1131-1141
  • DOI: 10.1111/nep.13553
  • 査読あり
• [学会発表] Renal complications of immune checkpoint inhibitors」 (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashige Kuwabara
  • 学会等名: 10th CKD Frontier
  • 招待講演
• [学会発表] Suppressed ER-associated degradation by intraglomerular crosstalk between podocytes and mesangial cells causes podocyte injury in diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本大介、桒原孝成、秦雄介、西口佳彦、柿添豊、泉裕一郎、向山政志
  • 学会等名: 第24回日本心血管内分泌代謝学会学術総会/24th CVEM
• [学会発表] 骨由来分泌因子Osteocrinが腎障害進展に果たす役割の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西口佳彦、桒原孝成、藤本大介、神吉智子、秦雄介、森慶太、横井秀基、泉裕一郎、柿添豊、望月直樹、向山政志
  • 学会等名: 第56回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病における自然炎症と細胞連関 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 生物学的癌治療と腎障害：免疫チェックポイント阻害薬を中心に (2020)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 地域におけるCKD対策への取組みと腎臓病療養指導士の役割「イントロダクション」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujimoto, Takashige Kuwabara, Yusuke Hata, Shuro Umemoto, Tomoko Kanki, Yoshihiko Nishiguchi, Teruhiko Mizumoto, Manabu Hayata, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] ABLATION OF MRP8 IN MYELOID CELLS AMELIORATES GLOMERULONEPHRITIS BY AFFECTING MACROPHAGE CHARACTERIZATION (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hata1, Takashige Kuwabara1, Kiyoshi Mori2, Shuro Umemoto1, Tomoko Kanki1, Daisuke Fujimoto1, Yoshihiko Nishiguchi1, Yutaka kakizoe1, Yuichiro Izumi1, Hideki Yokoi2, Masashi Mukoyama1
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] The predictive role of serum MRP8/14 (S100A8/A9) on mortality in hemodialysis patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Kanki, Takashige Kuwabara, Jun Morinaga, Hirotaka Fukami, Shuro Umemoto, Daisuke Fujimoto, Teruhiko Mizumoto, Manabu Hayata, Yutaka Kakizoe, Yuichiro Izumi, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] A Case of Ischemic Enteritis Complicated with Chylous Ascites After the Administration of Azelnidipine in a Patient Undergoing Peritoneal Dialysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashige Kuwabara, Makoto Ono, Yu Korogi, Akira Oda, Hideki Inoue, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: ISPD2019 in Nagoya
  • 国際学会
• [学会発表] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetic kidney disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujimoto, Takashige Kuwabara, Yusuke Hata, Shuro Umemoto, Tomoko Kanki, Yoshihiko Nishiguchi, Teruhiko Mizumoto, Manabu Hayata, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] POTENTIAL ROLE OF MRP8 IN GLOMERULAR INJURY THROUGH INTRAGLOMERULAR CROSSTALK AFFECTING MACROPHAGE CHARACTERIZATION (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hata1, Takashige Kuwabara1, Kiyoshi Mori2, Shuro Umemoto1, Tomoko Kanki1, Daisuke Fujimoto1, Yoshihiko Nishiguchi1, Hideki Yokoi3, Masashi Mukoyama1
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [備考] 熊本大学腎臓内科学
  • URL: http://www.kumadai-nephrology.com/
• [備考] 熊本大学腎臓内科
  • URL: http://www.kumadai-nephrology.com/
• [産業財産権] 腎保護用の組成物 (2020)
  • 発明者名: 桒原孝成、池田華子、垣塚彰
  • 権利者名: 桒原孝成、池田華子、垣塚彰
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-194628
  • 出願年月日: 2020