糖尿病性腎症における糸球体内細胞間クロストークに作用する化合物の探索

• 研究課題/領域番号: 19K08729
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 水本 輝彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80749193)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / エクソソーム / エクソソーム阻害薬 / 糸球体障害

研究開始時の研究の概要

慢性腎臓病（CKD）の患者数は増加しており、中でも糖尿病性腎臓病(DKD)から末期腎不全へ移行する患者の抑制が課題である。本研究ではメサンギウム-マクロファージ細胞間クロストークを介した慢性炎症の機序を明らかにし、治療応用を目指す。高糖濃度条件下メサンギウム細胞培養上清中のエクソソームはマクロファージの炎症を強く誘導することが確認され、DKD進展に寄与する可能性がある。本機序を効果的に抑制できる化合物スクリーニングし、有効な化合物の同定を行い、糖尿病性腎症モデルマウスに投与することで、新たなDKD進展の機序を明らかにするとともに、新規治療薬への応用を探る。

研究成果の概要

既存薬ライブラリからスクリーニングしたHSP-90阻害剤である化合物Xに着目し、糖尿病性腎症モデルであるストレプトゾシン（STZ）ラットに投与し、腎症の進行抑制の効果を検討した。その結果、STZラットにおける腎症の進行を優位に抑制することが分かりました。しかし、HSP-90阻害剤によるエクソソーム取り込みの抑制については十分な検証ができなかったため、scRNA-seqデータベースを用いて腎糸球体細胞におけるHSP-90の発現を調べたところ、メサンギウム細胞を含む糸球体構成細胞に強く発現していた。このことから、HSP90阻害剤は腎糸球体にも直接作用する可能性が考えられました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病性腎症による腎症進展は治療薬がレニン・アンジオテンシン系阻害薬、最近有効性が明らかになったSGLT2阻害薬などに限定されている。本研究のエクソソーム阻害による新たな機序は病態的意義を検討した報告は腎領域でも散見されるが、本機序をターゲットとした治療については報告が認められていない。既存薬ライブラリーから選出した化合物Xは糖尿病性腎症ラットの腎症進展を抑制していたため、新しい機序の糖尿病性腎症の治療薬へ繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] A serine protease inhibitor camostat mesilate prevents podocyte apoptosis and attenuates podocyte injury in metabolic syndrome model rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Teruhiko、Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Iwata Yasunobu、Miyasato Yoshikazu、Uchimura Kohei、Adachi Masataka、Deng Qinyuan、Hayata Manabu、Morinaga Jun、Miyoshi Taku、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Sakai Yoshiki、Tomita Kimio、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 146 号: 4 ページ: 192-199
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressed ER-associated degradation by intraglomerular cross talk between mesangial cells and podocytes causes podocyte injury in diabetic kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto D, Kuwabara T, Hata Y, Umemoto S, Kanki T, Nishiguchi Y, Mizumoto T, Hayata M, Kakizoe Y, Izumi Y, Takahashi S, Mukoyama M.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 号: 11 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1096/fj.202000078rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The predictive role of serum calprotectin on mortality in hemodialysis patients with high phosphoremia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanki Tomoko、Kuwabara Takashige、Morinaga Jun、Fukami Hirotaka、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Tajiri Saeko、Tajiri Tetsuya、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21 号: 1 ページ: 158-158
  • DOI: 10.1186/s12882-020-01812-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病においてメサンギウム細胞との細胞連関がポドサイトの正常な小胞体関連分解を阻害し腎症を進展させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本 大介, 桑原 孝成, 秦 雄介, 梅本 周朗, 神吉 智子, 西口 佳彦, 水本 輝彦, 早田 学, 泉 裕一郎, 柿添 豊, 向山 政志
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病進展に果たすメサンギウム ポドサイト連関による小胞体関連分解(ERAD)不全の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本 大介, 桑原 孝成, 秦 雄介, 梅本 周朗, 神吉 智子, 西口 佳彦, 水本 輝彦, 早田 学, 泉 裕一郎, 柿添 豊, 向山 政志
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会
• [学会発表] 糖尿病においてメサンギウム細胞との細胞連関がポドサイトの正常な小胞体関連分解を阻害し腎症を悪化させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本 大介, 桑原 孝成, 秦 雄介, 梅本 周朗, 神吉 智子, 西口 佳彦, 水本 輝彦, 早田 学, 泉 裕一郎, 柿添 豊, 向山 政志
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] Intraglomerular Cross-Talk Between Mesangial Cells and Podocytes Inhibits Normal Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation Processes and Induces Podocyte Injury in Diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Fujimoto, Takashige Kuwabara, Yusuke Hata, Shuro Umemoto, Tomoko Kanki, Yoshihiko Nishiguchi, Teruhiko Mizumoto, Manabu Hayata, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Masashi Mukoyama
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The Predictive Role of Serum MRP8/14 (S100A8/A9) on Mortality in Hemodialysis Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Kanki, Takashige Kuwabara, Jun Morinaga, Hirotaka Fukami, Shuro Umemoto, Daisuke Fujimoto, Teruhiko Mizumoto, Manabu Hayata, Yutaka Kakizoe, Yuichiro Izumi, Masashi Mukoyama.
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2019
  • 国際学会