抗PD-1抗体治療の効果を示す直接的バイオマーカーの検索

• 研究課題/領域番号: 19K08744
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 千葉大学 (2020-2021); 山梨大学 (2019)
• 研究代表者: 猪爪 隆史 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80334853)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: メラノーマ / PD-1 / TIL / 腫瘍特異的T細胞 / バイオマーカー / CD155 / TIGIT / 抗PD-1抗体 / 腫瘍特異的CTL / 腫瘍浸潤リンパ球 / tumor digest

研究開始時の研究の概要

抗PD-1抗体の効きやすさや効きにくさを決めるメカニズムについては基礎研究レベルで示されているが、実際に抗PD-1抗体投与を受けた患者のがん組織内で起きている現象を直接解析した研究は少ない。そこで本研究では、切除可能な皮膚転移を含む、多発転移を持った進行期メラノーマ患者を対象に、抗PD-1抗体治療前の組織および縮小中や増大に転じた組織において、浸潤するT細胞と癌細胞の機能、性質などを網羅的に解析して、治療の選択により役立つ指標を探す。

研究成果の概要

抗PD-1抗体治療の効果の中心を担う重要な腫瘍特異的T細胞だけを活性化するために重要な分子を探索した。網羅的解析によって腫瘍特異的T細胞に選択的に発現され、その制御に直接関わる分子を複数同定した。その一つ、TIGITについてはがん細胞側に発現されるそのリガンド、CD155と結合して、抗PD-1抗体治療の効果を弱めていることを証明した。そのほかの候補分子についても解析中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、抗PD-1抗体の臨床判断に役立つような鋭敏なバイオマーカーはない。その理由として、腫瘍内の腫瘍特異的T細胞の性質や機能を直接に評価する研究がほとんど行われてこなかったことが挙げられる。今回の研究では、腫瘍内の腫瘍特異的T細胞を正確に同定してフォーカスし、網羅的に解析した。解析対象を重要なT細胞のみに絞ることで、従来では見つけることができなかった鋭敏なバイオマーカーや治療標的としての候補分子を発見した。

研究成果

• [雑誌論文] PD-1 blockade therapy promotes infiltration of tumor-attacking exhausted T cell clonotypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Joji、Inozume Takashi、Yosuke Togashi et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 5 ページ: 110331-110331
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110331
  • NAID: 120007192058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima S, Inozume T, Kawazu M, Ueno T, Nagasaki J, Tanji E, Honobe A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Nakamura Y, Kawasaki T, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Ikehara Y, Mano H, Suzuki Y, Nishikawa H, Matsue H, Togashi Y.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 9 号: 11 ページ: e003134-e003134
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003134
  • NAID: 120007175403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1 on mast cells suppresses effector CD8+ T-cell activation in the skin in murine contact hypersensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Tomoko、Honda Tetsuya、Kanameishi Shuto、Honda Yuki、Egawa Gyohei、Kitoh Akihiko、Nakajima Saeko、Otsuka Atsushi、Nomura Takashi、Dainichi Teruki、Yaguchi Tomonori、Inozume Takashi、Kataoka Tatsuki R.、Tamada Koji、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: in press 号: 2 ページ: 00178-00178
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.12.654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concordance and Discordance Rates of V-Raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1 (BRAF) V600E Status in Metastatic against Primary Lesion of Melanoma: A Meta-analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi H, Inozume T, Wada M, Asai J, Igaki H, Namikawa K, et al.
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 3 号: 3 ページ: 274-279
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0016
  • NAID: 130007905834
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to multicentric melanomagenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Honobe Akiko、Sakai Kazuko、Togashi Yosuke、Ohnuma Takehiro、Kawamura Tatsuyoshi、Nishio Kazuto、Inozume Takashi
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 100 号: 3 ページ: 217-219
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant KRAS Promotes NKG2D+ T Cell Infiltration and CD155 Dependent Immune Evasion (2020)
  • 著者名/発表者名: NISHI KENSUKE、ISHIKURA SHUHEI、UMEBAYASHI MASAYO、MORISAKI TAKASHI、INOZUME TAKASHI、KINUGASA TETSUSHI、AOKI MIKIKO、NIMURA SATOSHI、SWAIN ANTHONY、YOSHIDA YOICHIRO、HASEGAWA SUGURU、NABESHIMA KAZUKI、SAKATA TOSHIFUMI、SHIRASAWA SENJI、TSUNODA TOSHIYUKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 号: 8 ページ: 4663-4674
  • DOI: 10.21873/anticanres.14465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] メラノーマの新たな治療標的 (2020)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 71 ページ: 602-607
• [雑誌論文] Analysis of the tumor reactivity of tumor-infiltrating lymphocytes in a metastatic melanoma lesion that lost MHC class I expression after anti-PD-1 therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inozume T, Yaguchi T, Ariyasu R, Togashi Y, Ohnuma T, Honobe A, Nishikawa H, Kawakami Y, Kawamura T.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 30023-5
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] メラノーマ病巣内でICIの効果に影響する因子の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 学会等名: 第49回臨床免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の作用機序とバイオマーカー (2021)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 学会等名: 第37回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗PD-1抗体＋抗CTLA-4抗体併用療法のエビデンスと意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] メラノーマと腫瘍免疫 (2021)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to multicentric melanomagenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Inozume Takashi et al.
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Biological and immunological characteristics of melanoma subtypes predominant in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Inozume Takashi
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese skin cancer society
  • 招待講演
• [学会発表] Heterogeneity in congenital melanocytic nevi contributes to multicentric melanomagenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史ら
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Biological and immunological characteristics of melanoma subtypes predominant in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Inozume
  • 学会等名: The 36th annual meeting of the Japanese skin cancer society
  • 招待講演
• [学会発表] メリットデメリットのバランスで考えるメラノーマ治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 学会等名: 第468回日本皮膚科学会北陸地方会
  • 招待講演
• [学会発表] メラノーマ研究と治療経験から考えるがん免疫療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害療法の 効率化に向けた研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 学会等名: 第118回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗PD-1抗体が著効した進行期メラノーマ におけるTILの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史, 冨樫庸介, 有安亮, 谷口智憲, 大沼毅紘, 河上裕, 西川博嘉
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 免疫抑制の観点から (2019)
  • 著者名/発表者名: 猪爪隆史
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Important issues in melanoma treatment and research to solve them (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Inozume
  • 学会等名: The 29th Annual Meeting of the Japanese Society for Pigment Cell Research
  • 招待講演
• [学会発表] Identification and characterization of tumor-infiltrating lymphocytes that may mediate anti-tumor response by nivolumab (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Inozume, Yosuke Togashi, Ryo Ariyasu, Tomonori Yaguchi, Takehiro Ohnuma, Yutaka Kawakami, Hiroyoshi Nishikawa, Tatsuyoshi Kawamura
  • 学会等名: The 44th annual meeting of Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] Analysis of the tumor reactivity of tumor-infiltrating lymphocytes in a metastatic melanoma lesion that lost MHC class I expression after anti-PD-1 therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Inozume, Tomonori Yaguchi, Ryo Ariyasu, Yosuke Togashi, Takehiro Ohnuma, Akiko Honobe, Hiroyoshi Nishikawa, Yutaka Kawakami, Tatsuyoshi Kawamura
  • 学会等名: The 77 the annual meeting of Society for Investigative Dermatology
• [備考] 千葉大学 皮膚科 HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/dermatology/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院皮膚科学 HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/dermatology/
• [備考]
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/dermatol/