| 研究課題/領域番号 |
19K08769
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
長谷川 稔 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (50283130)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 強皮症 / 線維化 / 治療薬 / 動物モデル / 治療 / マウスモデル / 化合物 / 上皮間葉移行 / マウス / 内皮間葉移行 / 血管障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
化合物XはTGF-βによる上皮間葉移行を抑制する化合物としてスクリーニングされた。本薬剤の皮膚線維芽細胞に対する抗線維化活性を培養細胞系で検証するとともに、２種類の強皮症マウスモデル (ブレオマイシン誘導性と皮膚硬化型慢性GVHD) に投与し、その治療効果や作用機序を明らかにする。さらに、培養細胞における内皮間葉移行の抑制作用と、強皮症マウスモデルの血管障害に対する改善作用についても解析する。これらの効果を臓器特異性や投薬時期の最適化へと絞り込み、将来的に実際の全身性強皮症、さらには他の線維化疾患や血管障害の新規治療へ発展させる基盤を構築する。
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| 研究成果の概要 |
全身性強皮症は、皮膚や内臓臓器に線維化をきたす膠原病である。最近我々は、ハイスループットスクリーニングにより、上皮間葉転換を阻害しうる化合物LG283を見出した。LG283は、ヒト皮膚線維芽細胞においてTGF-βによる細胞外基質蛋白、α-SMAの発現とSmad3のリン酸化を抑制した。また、LG283は培養上皮細胞において、TGF-βによる上皮間葉移行を阻害した。さらに経口LG283はブレオマイシン誘導皮膚線維化マウスモデルの皮膚線維化を有意に抑制したことから、本化合物が強皮症の治療薬候補となる可能性が示唆された。そして我々の薬剤スクリーニング法が、線維化疾患の治療開発に有用と思われた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
全身性強皮症は、皮膚や内臓が線維化によって硬くなる膠原病で、厚労省の難病にも指定されている。そして、膠原病の中でも治療が難しく、新しい治療薬の開発が望まれている。本研究は多数の化合物の中から、線維化を抑制する可能性のある薬剤を独自の方法でスクリーニングし、細胞実験と動物実験で、線維化を抑制する化合物LG283を見出したものである。さらに詳細な検討を行うことにより、LG283を実際の臨床試験に発展させたい。また、本研究成果は、我々の薬剤スクリーニング法が、抗線維化薬の開発に有用な可能性があることを示すものである。
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