自己炎症的機序を端緒とした肉芽腫形成の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 19K08784
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 京都大学 (2020-2021); 関西医科大学 (2019)
• 研究代表者: 神戸 直智 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50335254)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肉芽腫 / iPS細胞 / ブラウ症候群 / 自然免疫 / プロテオミクス / リン酸化蛋白 / 自己炎症

研究開始時の研究の概要

単球が関わる各種炎症性刺激に対する反応性を，NOD2の下流分子に着目して検証することで，変異NOD2に直接関わる経路，間接的に関わる経路，NOD2に関わらない経路を明らかにすることで，生体防御を妨げることなく過剰な肉芽腫反応を抑制する治療戦略の端緒を見出す。肉芽腫が関わる感染症や代謝異常症，あるいは自己に対する反応など，肉芽腫反応が関わる様々な病態解明の端緒となる有益な情報をもたらすと期待される。

研究成果の概要

肉芽腫形成のメカニズムには不明な点が多く，特異的治療法も確立していない。我々はNOD2遺伝子の機能獲得型変異により自己炎症的機序から皮膚・関節・眼に肉芽腫を形成する単一遺伝子病であるブラウ症候群を肉芽腫形成のモデルとして，患者由来iPS細胞を樹立するなど独自の手法を用いて成果を報告してきた。しかしながら，遺伝子や蛋白発現の網羅解析では健常者との間に差異を明らかにできず，ブラウ症候群を特徴づける肉芽腫形成の病態解析の端緒を見出せずにきた。これに対して，翻訳後修飾の１つであるリン酸化に着目した解析から，現在解析を進めている分子Aの免疫調整機構を同定することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肉芽腫形成のメカニズムには不明な点が多く，特異的治療法も確立していない。皮膚・関節・眼に肉芽腫を形成する単一遺伝子病であるブラウ症候群は，国内での報告例が50例程度の希少疾患であるが，NOD2遺伝子の機能獲得型変異により自己炎症的機序から肉芽腫を形成する疾患であることから，肉芽腫形成のメカニズムを解明する上でのモデルとして適している。本研究において，タンパク翻訳後修飾の１つであるリン酸化に着目した解析から，分子Aを同定した。この分子A自身も翻訳後修飾に関わる分子であり，肉芽腫形成のメカニズムに翻訳後修飾が関わっている可能性という新たな病態解明の糸口が見出された。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-TNF treatment corrects IFN-γ?dependent proinflammatory signatures in Blau syndrome patient?derived macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Yohko、Kawasaki Yuri、Yamasaki Yuichi、Kambe Naotomo、Takei Syuji、Saito Megumu K.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 149 号: 1 ページ: 176-188.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.05.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained Surface ICAM-1 Expression and Transient PDGF-B Production by Phorbol Myristate Acetate-Activated THP-1 Cells Harboring Blau Syndrome-Associated NOD2 Mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Mizuho、Li Hong-jin、Okafuji Ikuo、Fujisawa Akihiko、Ehara Mizue、Kambe Naotomo、Furukawa Fukumi、Kanazawa Nobuo
  • 雑誌名: Children 巻: 8 号: 5 ページ: 335-335
  • DOI: 10.3390/children8050335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NOD2 Mutation-Associated Case with Blau Syndrome Triggered by BCG Vaccination (2021)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Akiko、Kambe Naotomo、Nishikomori Ryuta、Tanabe Akiyo、Ueda Masamichi、Nishigori Chikako、Miyachi Yoshiki、Kanazawa Nobuo
  • 雑誌名: Children 巻: 8 号: 2 ページ: 117-117
  • DOI: 10.3390/children8020117
• [雑誌論文] Clinical characteristics and treatment of 50 cases of Blau syndrome in Japan confirmed by genetic analysis of the NOD2 mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T. Kambe, N. Hosokawa, J. Ohara, O. Saito, M. K. Nishikomori, R.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 号: 11 ページ: 1492-1499
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-217320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blau Syndrome: NOD2-related systemic autoinflammatory granulomatosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Saito MK, Kambe N.
  • 雑誌名: Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia 巻: 155 号: 5 ページ: 537-541
  • DOI: 10.23736/s0392-0488.19.06524-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathological and molecular features of hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer-associated renal cell carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Iribe Y, Nagashima Y, Kambe N, Ohe C, Kinoshita H, Sato C, Kishida T, Okubo Y, Numakura K, Nanjo H, Nakaigawa N, Makiyama K, Hasumi H, Iwashita H, Ohta J, Kitamura H, Nakajima T, Yoshida T, Nakagawa M, Tanaka R, Yao M
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pathology 巻: 73 号: 12 ページ: 819-825
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206548
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spectrum of Genetic Autoinflammatory Diseases Presenting with Cutaneous Symptoms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Bonnekoh H, Butze M, Kallinich T, Kambe N, Kokolakis G, Krause K.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 100 号: 7 ページ: adv00091-151
  • DOI: 10.2340/00015555-3427
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low-frequency mosaicism in cryopyrin-associated periodic fever syndrome: mosaicism in systemic autoinflammatory diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikomori, R. Izawa, K. Kambe, N. Ohara, O. Yasumi, T.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 31 号: 10 ページ: 649-655
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz047
  • 査読あり
• [学会発表] NOD2-related systemic autoinflammatory granulomatosis, Blau syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kambe N.
  • 学会等名: 24th World Congress of Dermatology, Milan, Italy（Workshop）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gain-of-function mutation of NOD2 impairs its ligand specific immune responses in Blau syndrome patient-derived iPS cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kambe N, Ly NTM, Saito KM, Okamoto H.
  • 学会等名: 10th International Congress 2019 FMF and Systemic Auto Inflammatory Diseases, Genova, Italy
  • 国際学会