SLEモデルマウスにおける炎症性単球の病態への関与の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08797
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00346024)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / インターフェロン制御因子 / 炎症性単球 / I型Iインターフェロン経路 / NF-kB経路 / 炎症性樹状細胞 / I型インターフェロン / NF-kB / 自己抗体 / 臓器障害 / SLE / I型IFN

研究開始時の研究の概要

我々はプリスタン誘発性SLEモデルマウスを作成することで、IRF7欠損マウスでは抗核抗体の産生はみられないが、糸球体腎炎は野生型マウスと同程度に誘発されること、IRF8欠損マウスでは抗核抗体の産生、糸球体腎炎がともにみられないことを明らかにした。また野生型マウスとIRF7欠損マウスでは、プリスタン投与により腹腔内に炎症性単球の浸潤がみられるが、IRF8欠損マウスではみられないことも明らかにした。本研究では、炎症性単球が炎症性サイトカインを産生することで組織障害に関与していること、炎症性単球が組織に浸潤した後樹状細胞に変化し、自己抗原（二本鎖DNA）を認識することを明らかにする。

研究成果の概要

我々はSLEモデルマウスを用いて、自己抗体産生と糸球体腎炎発症が各々IRF7/I型IFN経路とNF-κB経路により互いに独立して制御されていることを報告した。本研究では両経路を制御しているIRF8に着目した。IRF8欠損マウスでは抗体産生も腎炎も起こらず、野生型およびIRF7欠損マウスで誘導される炎症性単球もみられなかった。我々はSLEでは、炎症性単球由来のI型IFNが抗体産生に、炎症性単球からの炎症性サイトカインが臓器障害の発症に関与していることを示した。さらに炎症性単球の移入実験により、炎症性単球は組織中で樹状細胞に分化し、dsDNAを認識して炎症性サイトカインを産生することも示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、炎症性単球および、炎症性単球が変化した樹状細胞がSLEの病態形成に関与していることを初めて明らかにした。また自己抗体の産生はI型IFN経路、臓器障害はNF-kB経路という異なるシグナル経路で制御されている可能性を示した。SLEは増悪と寛解を繰り返す自己免疫疾患で、慢性に経過し標的臓器は多岐にわたる。現在SLEに対する治療は、副作用の強いステロイド内服や免疫抑制剤が主体であり、さらなる治療法の進歩が望まれている。本研究の成果により、炎症性単球やNF-ｋB経路を標的にした新規治療法を確立できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Psoriatic Skin Lesions after Apalutamide Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Akioka N, Yoshida N, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 102 ページ: adv00659-adv00659
  • DOI: 10.2340/actadv.v102.858
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Purpura as an indicator of severity in drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: evidence from a 49-case series (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei S, Hama N, Mizukawa Y, Takahashi H, Miyagawa F, Asada H, Abe R
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 36 号: 4
  • DOI: 10.1111/jdv.17838
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence of impetigo herpetiformis carrying compound heterozygous mutations in IL36RN after remission with secukinumab (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanatani Y, Shinkuma S, Matsumoto Y, Mitsui Y, Shobatake C, Ogawa K, Miyagawa F, Sugiura K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 49 号: 3
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Soluble OX40 as a Diagnostic and Prognostic Biomarker for Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Y, Shinkuma S, Nakamura-Nishimura Y, Ommori R, Ogawa K, Miyagawa F, Mori Y, Tohyama M, Asada H
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract 巻: 10 号: 2 ページ: 585-565
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2021.10.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple digital ulcers on the hands and feet in anti-PL-12 antibody-positive anti-synthetase syndrome without Raynaud's phenomenon (2022)
  • 著者名/発表者名: Hattori S, Miyagawa F, Mitsui Y, Nakashima R, Sasai T, Mimori T, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 49 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythema Multiforme Major in Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori S, Miyagawa F, Fukuda K, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 101 号: 12 ページ: adv00616-adv00616
  • DOI: 10.2340/actadv.v101.165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Systemic Lupus Erythematosus with Cutaneous Leukocytoclastic Vasculitis Mimicking Bullous SLE (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Ogawa K, Hashimoto T, Asada H
  • 雑誌名: Case Rep Dermatol 巻: 13 号: 3 ページ: 464-469
  • DOI: 10.1159/000519022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrence of secukinumab-induced eczematous eruptions after guselkumab treatment for pustular psoriasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Fukuda K, Mori A, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 10
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemokines in Severe Cutaneous Adverse Reactions (SCARs) (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 号: 6 ページ: 847-847
  • DOI: 10.3390/biom11060847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acral persistent papular mucinosis: A case report and summary of 24 Japanese cases (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Shinkuma S, Mitsui Y, Ogawa K, Miyagawa F, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 10 ページ: 1574-1578
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Perspective Regarding the Immunopathogenesis of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DIHS/DRESS). (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 4 ページ: 2147-2147
  • DOI: 10.3390/ijms22042147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare combination of holocrine poroma with follicular germinative differentiation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Mitsui Y, Fukumoto T, Miyagawa F, Shinkuma S, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of systemic sarcoidosis involving skin lesions that exhibited histological evidence of interstitial granulomatous dermatitis accompanied by widespread thrombophlebitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Yamaoka K, Miyamoto S, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaplastic lymphoma kinase-negative systemic anaplastic large cell lymphoma with secondary involvement of the breast. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of anti-laminin γ1 pemphigoid associated with ulcerative colitis and acquired perforating dermatosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakehi Y, Miyagawa F, Ogawa K, Hashimoto T, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized morphea with extensive telangiectasia on the palms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognosis of patients with adult T-cell leukemia/lymphoma in Japan: A nationwide hospital-based study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Y, Iwanaga M, Nosaka K, Ishitsuka K, Ishizawa K, Ito S, Amano M, Ishida T, Uike N, Utsunomiya A, Ohshima K, Tanaka J, Tokura Y, Tobinai K, Watanabe T, Uchimaru K, Tsukasaki K; for collaborative Investigators.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 12 ページ: 4567-4580
  • DOI: 10.1111/cas.14658
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parallel changes in serum thymus and activation-regulated chemokine levels in response to flare-ups in drug-induced hypersensitivity syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanatani Y, Miyagawa F, Ogawa K, Arima A, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 11
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apocrine mixed tumor of the skin with panfollicular differentiation: A rare case report with immunohistochemical evaluation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurimoto T, Ogawa K, Koga K, Ishida E, Mitsui Y, Nomi K, Miyagawa F, Shinkuma S, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 11
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory monocyte-derived dendritic cells mediate autoimmunity in murine model of systemic lupus erythematosus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Tagaya Y, Ozato K, Horie K, Asada H
  • 雑誌名: J Transl Autoimmun 巻: 15 ページ: 100060-100060
  • DOI: 10.1016/j.jtauto.2020.100060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Composite EBV-negative marginal zone lymphoma and angioimmunoblastic T-cell lymphoma presenting as multiple subcutaneous nodules. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Nakajima A, Ogawa K, Takeda M, Nakamine H, Amano I, Asada H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 30 号: 4 ページ: 427-429
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced induction of human β-defensins is involved in the pathological mechanism of cutaneous adverse effects caused by epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Nakamura Y, Miyagawa F, Shobatake C, Ogawa K, Koyama F, Sho M, Ota I, Kitahara T, Hontsu S, Muro S, Asada H
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 巻: 45 号: 8 ページ: 1055-1058
  • DOI: 10.1111/ced.14311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired agminated melanocytic nevus in the acral area is a potential mimicker of acral lentiginous melanoma: A three-case series report and published work review. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Fujimoto M, Takai T, Mitsui Y, Iwasa K, Ohsita A, Komori S, Asai J, Azukizawa H, Miyagawa F, Yurugi S, Kuwahara M, Sasaki C, Ando J, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 7 ページ: 770-773
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary cutaneous follicle center lymphomas with high Ki-67 indices arising on the arm and leg. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Ogawa K, Kurimoto T, Nakajima A, Himuro Y, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 7
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of nodal nevus with melanocytic cell aggregates in the lymphatic hilum: A potential diagnostic pitfall that requires differentiation from metastatic melanoma of the lymph node. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Kobayashi N, Miyagawa F, Nakai T, Fukumoto T, Mitsui Y, Arai E, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 6
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Expression of CD134, a Human Herpesvirus 6 Cellular Receptor, on CD4+ T cells and Th2-type Immune Responses in Drug-induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F、Nakamura-Nishimura Y、Kanatani Y、Asada H
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: - 号: 6 ページ: adv00102-2
  • DOI: 10.2340/00015555-3465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult-onset Asymmetrical Lipomatosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Miyagawa F, Ogawa K, Yurugi S, Kuwahara M, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 100 号: 6 ページ: adv00080-2
  • DOI: 10.2340/00015555-3439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First case report of the coexistence of hydrophilic polymer embolism and cholesterol crystal embolism associated with an endovascular procedure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mashiba K, Mitsui Y, Ogawa K, Miyagawa F, Miyata R, Kuwahara M, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 3
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postpartum pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy with blister formation resembling herpes gestationis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Fumi、Arima Ai、Iwasa Kentaro、Ishii Norito、Hashimoto Takashi、Asada Hideo
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 29 号: 6 ページ: 669-671
  • DOI: 10.1684/ejd.2019.3669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nivolumab-associated bullous pemphigoid reactions involving multiple epitopes (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yuki、Miyagawa Fumi、Miyashita Kazuya、Nishimura Yuki、Hashimoto Takashi、Asada Hideo
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 29 号: 5 ページ: 552-554
  • DOI: 10.1684/ejd.2019.3619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorder resembling B-cell pseudo-lymphoma on the lip and conjunctivae. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Aoki Y, Hayashino A, Sotozono C, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 99 号: 7 ページ: 683-684
  • DOI: 10.2340/00015555-3172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-PL-12 antibody-positive antisynthetase syndrome with recurrent digital ulcers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Azukizawa H, Mimori T, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 46 号: 4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal lichen planus mimicking mucosal lesions in Stevens-Johnson syndrome after nivolumab therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: 5.Miyagawa F, Nakajima A, Ohyama S, Aoki Y, Nishikawa M, Nishimura Y, Hashimoto T, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venerol 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 687-688
  • DOI: 10.2340/00015555-3185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮川 史
  • 学会等名: 第72回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤性過敏症症候群における合併症、続発症を規定する因子の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮川 史、御守里絵、浅田秀夫
  • 学会等名: 第51回日本免疫皮膚アレルギー学会総会学術大会
• [学会発表] Type I IFN derived from inflammatory monocytes controls type 2 inflammation by suppressing basophil proliferation in atopic dermatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Persistent HHV-6 infection has an increased risk of autoimmune disorders in patients with DIHS (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Shobatake C, Miyagawa F, Shinkuma S, Watanabe H, Kira M, Nakajima S, Higashi Y, Asada H
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Cutaneous adverse events caused by EGFR inhibitors may result from reduced expression of human beta-defensins induced by staphylococci (2021)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Nishimura Y, Miyagawa F, Shobatake C, Ogawa K, Shinkuma S, Asada H
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammatory monocyte-derived dendritic cells mediate autoimmunity in murine lupus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fumi Miyagawa, Hideo Asada
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Persistent HHV-6 infection has an increased risk of more severe complications in patients with DIHS (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishimura, Fumi Miyagawa, Hideaki Watanabe, Masahiro Kira, Saeko Nakajima, Yuko Higashi, Hideo Asada
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced induction of human b-defensins is involved in the pathological mechanism of cutaneous adverse effects caused by EGFR inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Rie Ommori, Yuki Nakamura, Fumi Miyagawa, Chinatsu Shobatake, Kohei Ogawa, Fumikazu Koyama, Masayuki Sho, Ichiro Ota, Tadashi Kitahara, Shigeto Hontsu, Sigeo Muro, Hideo Asada
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammatory monocyte-derived dendritic cells mediate autoimmunity in murine model of systemic lupus erythematosus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fumi Miyagawa, Hideo Asada
  • 学会等名: The 78th annual meeting of Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Monocyte-derived dendritic cells mediate autoimmunity in murine model of systemic lupus erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] The characteristics of patients with persistent HHV-6 infection after DIHS/DRESS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Miyagawa F, Miyashita K, Ommori R, Shobatake C, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Human b-defensins are involved with pathological mechanism of cutaneous adverse effects caused by EGFR inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Miyagawa F, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Monocyte-derived dendritic cells mediate autoimmunity in murine model of systemic lupus erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 学会等名: The 49th Annual European Society for Dermatological Research Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Human b-defensins are involved with pathological mechanism of cutaneous adverse effects caused by EGFR inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Miyagawa F, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: The 49th Annual European Society for Dermatological Research Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Immunological and clinical features of patients with persistent human herpesvirus 6 infection after drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Nakamura-Nishimura Y, Miyagawa F, Miyashita K, Shobatake C, Ommori R, Azukizawa H
  • 学会等名: The 49th Annual European Society for Dermatological Research Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The characteristics of patients with persistent HHV-6 infection after drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DIHS/DRESS). (2019)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Nakamura-Nishimura Y, Miyagawa F, Miyashita K, Ommori R, Azukizawa H
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会