| 研究課題/領域番号 |
19K08809
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
小野 孝明 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (40402276)
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| 研究分担者 |
岩城 孝行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (70509463)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 慢性骨髄性白血病 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 動脈硬化 / 酸化LDL / CD36 / Sortilin / ダサチニブ / チロシンキナーゼ阻害薬 / 心血管イベント / マクロファージ / オフターゲット効果 / 血清コレステロール / 動脈硬化抑制作用 / バイオマーカー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性骨髄性白血病(CML)はチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の導入で生命予後が劇的に改善したが、長期服用により動脈硬化が進行して心筋梗塞などの血管閉塞の合併症が起こりうることが問題となっている。しかしこのような合併症が起こる原因は、はっきり分かっていない。今回の研究では、動脈硬化モデルマウスに本邦で使用できる全ての種類のTKIを投与し、動脈硬化の程度を比較する。また血管内皮細胞と血管平滑筋細胞から抽出したmRNAを解析して、血管内皮細胞や血管平滑筋に影響を与え、動脈硬化に関わりうる分子の同定を試みる。これによってCML患者さんの適切な治療薬選択と血管閉塞合併症の予測が可能になると考えられる。
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| 研究成果の概要 |
ダサチニブ(DAS)が投薬されたマウスではDMSO、イマチニブ、ニロチニブが投薬された場合と比較して大動脈全体と起始部で動脈硬化病変が減少した。総コレステロール、LDLコレステロールはDASが投薬されたマウスで上昇が認められた。骨髄由来マクロファージにおけるDiI-oxLDLの取り込みはDAS暴露群で低下していた。肝臓におけるRNAシーケンスによる網羅的解析ではDASにおいてSort1発現が低下していた。ウェスタンブロッティングではSortilin発現は他のTKIと比較してDASで低下していた。一方、腹腔マクロファージではスカベンジャー受容体であるCd36発現が低下していた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
慢性骨髄性白血病はBCR-ABL1チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)の導入により、健常人とほぼ同等の余命が得られるようになった。本研究は、長期にわたるTKI投与により併発する血管閉塞性イベントの機序を解明するために計画された。本研究において、ダサチニブは他のTKIと異なり、CD36発現低下を介し、酸化LDLの取り込みを障害していることが示された。さらに、コレステロールの取り込みと排出の両者に重要な役割を果たすSortilinの発現低下を認めた。本研究から、TKIごとで、コレステロールの代謝に異なる影響を与えることが示唆された。今後、さらに研究を進めていきたい。
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