びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のゲノム変異が微小環境に及ぼす影響と新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 19K08818
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 加藤 光次 九州大学, 大学病院, 講師 (20571764)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / ゲノム変異 / 微小環境 / 遺伝子変異 / リンパ腫周囲環境 / びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

研究開始時の研究の概要

本研究では、DLBCLのリンパ腫細胞の遺伝子変化が、どのような免疫機構（サイトカインやB-T細胞相互作用など）を介して、DLBCLの悪性度と相関する特徴的な微小環境を形成するのか、そのメカニズムを明らかにする。さらに、リンパ腫細胞とその周囲微小環境から構成されるDLBCL病変を包括的に評価した新たな層別化スコアの作成を試み、治療標的となるようなシグナル伝達経路や分子を同定、リンパ腫細胞とその周囲微小環境の双方を標的としうる新規治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

初発DLBCL 170症例のRNA発現解析で、follicular helper T細胞関連遺伝子、マクロファージ関連遺伝子、ストローマ細胞関連遺伝子が強力な予後因子として抽出、これら3因子の発現レベルでスコア化したDMS (DLBCL Microenvironment Signature)スコアを作成した。同時にすすめた遺伝子変異解析では、DMSスコアが低い患者で、B細胞受容体経路活性化を及ぼす予後不良な遺伝子変異を高い頻度で伴っていた。これらの症例のシングルセル解析では、T細胞関連の遺伝子発現が低下、T細胞が機能不全に陥っていることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現状、DLBCLのリンパ腫細胞のみを標的とする治療開発には、一定の限界があると言わざるを得ない。一方、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法や免疫チェックポイント阻害薬などに代表される免疫治療は、この限界を克服する可能性がある治療として期待されている。今後、これら免疫治療の開発において、その効果を左右する微小環境の理解は必須であり、本研究はその入口となりうる成果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A Germinal Center-Associated Microenvironmental Signature Reflects Malignant Phenotype and Outcome of DLBCL. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki K, Kato K, Sugio T, Sasaki K, Miyoshi H, Semba Y, Kikushige Y, Mori Y, Kunisaki Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Kuo FC, Aster JC, Ohshima K, Maeda T, Akashi K.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 6 号: 7 ページ: 2388-2402
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase 2 study of axicabtagene ciloleucel in Japanese patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Makita S, Goto H, Kanda J, Fujii N, Shimada K, Akashi K, Izutsu K, Teshima T, Fukuda N, Sumitani T, Sumi H, Shimizu S, Kakurai Y, Yoshikawa K, Tobinai K, Usui N, Hatake K.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 27 号: 1 ページ: 213-223
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02033-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, Barba P, Santoro A, Hamad N, Kato K, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 386 号: 7 ページ: 629-639
  • DOI: 10.1056/nejmoa2116596
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fowler NH, Dickinson M, Dreyling, (7名略), Kato K, et al.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 57 号: 2 ページ: 323-325
  • DOI: 10.1038/s41591-021-01622-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase 2 Study of Tazemetostat for Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma with EZH2 Mutation in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Izutsu K, Ando K, Nishikori M, Shibayama H, Teshima T, Kuroda J, Kato K, Imaizumi Y, Nosaka K, Sakai R, Hojo S, Nakanishi T, Rai S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 62 号: 7 ページ: 3627-3635
  • DOI: 10.1111/cas.14937
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for ATL with HTLV-1 antibody positive donors: Allo-HCT for ATL from HTLV-1 antibody positive donors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu M, Fuji S, Utsunomiya A, (12名略), Kato K.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 26 号: 4 ページ: 718-722
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.12.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclophosphamide-Induced Tolerance in Allogeneic Transplantation: From Basic Studies to Clinical Application. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Takeuchi A, Akashi K, Eto M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 10 ページ: 3138-3138
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.03138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a human SIRPA knock-in xenograft mouse model to study human hematopoietic and cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Yurino Ayano、Nunomura Takuya、Nakano Michitaka、Iwamoto Chika、Obara Teppei、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Kato Koji、Maeda Takahiro、Miyamoto Toshihiro、Baba Eishi、Akashi Koichi、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 19 ページ: 1661-1672
  • DOI: 10.1182/blood.2019002194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of CD47 and SIRPα constituting the “don't eat me signal” is a prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazama R, Miyoshi H, Takeuchi M, (8名略), Kato K, Takizawa J, Seto M, Akashi K, Ohshima K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 7 ページ: 2608-2619
  • DOI: 10.1111/cas.14437
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of tisagenlecleucel in Japanese adult patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Makita S, Kato K, Tokushige K, Fujita T, Akashi K, Izutsu K, Teshima T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 25 号: 9 ページ: 1736-1743
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01699-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DA-EPOCH-R combined with high-dose methotrexate in patients with newly diagnosed stage II-IV CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma: a single-arm, open-label, phase 2 study (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Asano N, Yamada T, Miyawaki K, Sakai R, Igarashi T, Nishikori M, Ohata K, Sunami K, Yoshida I, Yamamoto G, Takahashi N, Okamoto M, Yano H, Nishimura Y, Tamaru S, Nishikawa M, Izutsu K, Kinoshita T, Suzumiya J, Ohshima K, Kato K, Katayama N, Yamaguchi M
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - 号: 9 ページ: 2308-2315
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.231076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I study of duvelisib in Japanese patients with relapsed or refractory lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Izutsu K, Kato K, Kiyoi H, Yamamoto G, Shimada K, Akashi K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 112 号: 4 ページ: 504-509
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02929-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A retrospective analysis of haplo-identical HLA-mismatch hematopoietic transplantation without posttransplantation cyclophosphamide for GVHD prophylaxis in patients with adult T-cell leukemia-lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu M, Utsunomiya A, Fuji S, Fujiwara H, Fukuda T, Ogawa H, Takatsuka Y, Ishitsuka K, Yokota A, Okumura H, Ishii K, Nishikawa A, Eto T, Yonezawa A, Miyashita K, Tsukada J, Tanaka J, Atsuta Y, Kato K.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1266-1274
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0400-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effectiveness of busulfan-based conditioning regimens for stem cell transplantation against lymphomas in children, adolescents, and young adults in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori D, Kobayashi R, Fujita N, (2名略), Kato K, (11名略), Mitsui T.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 66 号: 10
  • DOI: 10.1002/pbc.27918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful outcome with reduced-intensity condition regimen followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory anaplastic large-cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukano R, Mori T, Fujita N, (2名略), Kato K, (11名略), Tabuchi K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 110 号: 6 ページ: 723-728
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02748-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 造血器腫瘍に対するCAR-T細胞療法への期待と課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 学会等名: 第28回 日本輸血・細胞治療学会 秋季シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 造血器腫瘍に対するCAR-T細胞療法の現状と今後 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 学会等名: 第42回日本アフェレシス学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する治療開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会 (シンポジウム)
  • 招待講演
• [学会発表] Treatment approach for relapse after allo-HSCT in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato K
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会(シンポジウム)
  • 招待講演
• [学会発表] A germinal center-associated microenvironmental signature predicts clinical outcome of diffuse large B-cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato K
  • 学会等名: The 10th JSH International Symposium 2019 (シンポジウム)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] リンパ腫研究の将来：臨床研究法との関連 基礎研究をどのように臨床応用していくか、学会の果たす役割. (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 学会等名: 第59回日本リンパ網内系学会総会 (シンポジウム)
  • 招待講演
• [学会発表] Cell therapyの進歩と今後の展望: 造血器腫瘍におけるCAR-T治療の現況と課題. (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会総会 (シンポジウム)
  • 招待講演
• [図書] 悪性リンパ腫治療マニュアル 改訂第5版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524226450
• [図書] 悪性リンパ腫治療マニュアル 改訂第5版 末梢性T細胞リンパ腫 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524226450
• [図書] 今日の治療指針 2020年版 -私はこう治療している 血液疾患 非ホジキンリンパ腫 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260039390
• [図書] 今日の治療指針 2020年版「今日の治療指針 2020年版 -私はこう治療している 血液疾患 非ホジキンリンパ腫」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260039390
• [図書] 血液専門医テキスト 改訂第3版 「分子標的薬の作用機序と副作用」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524248827
• [図書] 血液疾患最新の治療 2019-2020「造血幹細胞移植: 移植にむけたブリッジング治療に伴う注意すべき合併症」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524249787
• [図書] ファーマナビゲーターDIC改訂版「造血幹細胞移植に伴う合併症に対して，抗凝固療法はどの程度期待できますか」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779222337