RUNX1-EVI1型白血病の分子病態の解明と分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08822
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 獨協医科大学
• 研究代表者: 三谷 絹子 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251244)
• 研究分担者: 佐々木 光 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (60282638) ; 市川 幹 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (60463840) ; 中村 由香 獨協医科大学, 医学部, 講師 (80364595)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: RUNX1-EVI1 / t(3;21) / 急性巨核芽球性白血病 / SKP2 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / 内科 / 癌 / 遺伝子 / 分子標的療法

研究開始時の研究の概要

急性骨髄性白血病の発症及び慢性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群等の造血幹細胞腫瘍の白血病化には、転写因子遺伝子の機能異常が重要な役割を果たしている。本研究においては、これらの原因遺伝子RUNX1-EVI1の機能を、モデルマウスを使用して個体レベルで解析する。モデルマウスは移植実験によって得られたもので、急性巨核芽球性白血病を発症する。具体的には、RUNX1-EVI1の標的遺伝子の同定を行うとともに、白血病細胞の生存を支持している造血微小環境のニッチの機能を合わせて解析する。最終的には、これらの知見をもとにして、RUNX1-EVI1を標的とした分子治療の開発を目指す。

研究成果の概要

RUNX1-EVI1は、t(3;21)の結果形成されるキメラ型転写因子遺伝子であり、急性巨核芽球性白血病の発症、あるいは、慢性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の白血病化の原因遺伝子である。骨髄移植実験により得たRUNX1-EVI1型モデルマウスを使用し、マウス由来の白血病細胞においてSKP2がRUNX1-EVI1の下流分子であるかどうかを解析した。SKP2を共発現させた白血病細胞はモック細胞に比して増殖能の低下が観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RUNX1-EVI1型白血病は極めて予後が不良であり、化学療法のみでは治癒は困難である。今回作製されたモデルマウスを解析することにより、予後不良の白血病の発症機構が詳細に解明されることが期待される。また、これらの知見を基にして、今後新規の分子標的療法の開発が可能となる。RUNX1-EVI1はキメラ型転写因子でありヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は有力な治療候補薬となるが、今後SKP2を標的とした分子標的療法が開発されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Emergence of t(3;21)(q26.2;q22) during eltrombopag treatment in a patient with relapsed aplastic anemia who received chemotherapy for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Nakamura Y, Nannya Y, Arai H, Shimbo K, Nakamura Y, Seo S, Sasaki K, Ichikawa M, Ogawa S, Mitani.
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 17 ページ: 100305-100305
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2022.100305
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PECAM is an effective and safe anthracycline-containing regimen for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Arai H, Tokita K, Furuichi S, Sugita-Nagasawa F, Takahashi W, Handa T, Iso H, Tadokoro J, Tsurumi S, Nakamura Y, Nakamura Y, Sasaki K, Seo S, Ichikawa M, Mitani K.
  • 雑誌名: Leukemia & Lympho 巻: 62 号: 1 ページ: 239-242
  • DOI: 10.1080/10428194.2020.1817442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishima N、Kohmaru J、Koyota S、Kuba K、Saga T、Omokawa A、Moritoki Y、Ueki S、Ishida F、Nakao S、Matsuda A、Ohta A、Tohyama K、Yamasaki H、Usuki K、Nakashima Y、Sato S、Miyazaki Y、Nannya Y、Ogawa S、Sawada K、Mitani K、Hirokawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 2253-2253
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81890-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of Philadelphia chromosome-negative acute myeloid leukemia with IDH2 and NPM1 mutations in a patient with chronic myeloid leukemia who showed a major molecular response to tyrosine kinase inhibitor therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Arai H, Nannya Y, Ichikawa M, Furuichi S, Nagasawa F, Takahashi W, Handa T, Nakamura Y, Tanaka H, Nakamura Y, Sasaki K, Miyano S, Ogawa S, Mitani K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 113 号: 6 ページ: 936-940
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03074-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal evolution and clinical implications of genetic abnormalities in blastic transformation of chronic myeloid leukaemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Yoshida K, Huang YJ, Kuo MC, Nannya Y, Sasaki K, Mitani K, et al.
  • 雑誌名: Nat comm 巻: 12 号: 1 ページ: 2833-2833
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23097-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] . Efficacy and safety of romiplostim in refractory aplastic anaemia: a Phase II/III, multicentre, open-label study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Jang JH, Tomiyama Y, Miyazaki K, Nagafuji K, Usuki K, Uoshima N, Fujisaki T, Kosugi H, Matsumura I, Sasaki K, Kizaki M, Sawa M, Hidaka M, Kobayashi N, Ichikawa S, Yonemura Y, Enokitani K, Matsuda A, Ozawa K, Mitani K, Lee JW, Nakao S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 192 号: 1 ページ: 190-199
  • DOI: 10.1111/bjh.17190
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The lysophospholipase D enzyme Gdpd3 is required to maintain chronic myelogenous leukaemia stem cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naka K, Ochiai R, Matsubara E, Kondo C, Yang KM, Hoshii T, Araki M, Araki K, Sotomaru Y, Sasaki K, Mitani K, Kim D-W, Ooshima A, Kim SJ.
  • 雑誌名: Nature Comm 巻: 11 号: 1 ページ: 4681-4681
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18491-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Continuous lenalidomide treatment after bortezomib-melphalan-prednisolone therapy for newly diagnosed multiple myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Hideo Kimura H, Ozaki S, Kubo K, Sunami K, Takezako N, Fujita H, Hayashi8 T, Toru Kiguchi T, Ohashi K, Yamamoto S, Takamatsu H, Kosugi H, Ohta K, Sakai R, Handa H, Kondo Seiji, Abe Y, Omoto E, Mitani K, Morita S, Murakami H, Shimizu K.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: - 号: 5 ページ: 1063-1072
  • DOI: 10.1007/s00277-020-03988-6
  • 査読あり
• [学会発表] 急性白血病の分子病態と分子標的療法. (2021)
  • 著者名/発表者名: 三谷絹子
  • 学会等名: 日本癌治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal evolution and clinical impact of genetic lesions in blast crisis of chronic myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: 越智 陽太郎、吉田 健一、南谷 泰仁、佐々木 光、三谷 絹子、小川 誠司等
  • 学会等名: 日本血液学会 関東甲信越地方会
• [学会発表] ASXL1 mutations predict a poor response to darbepoetin alfa in anemic patients with low-risk MDS. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirohiko Shibayama, Yasuyoshi Morita, Motoshi Ichikawa, Yasuhito Nannya, Hitoshi Hanamoto, Yoshinobu Maeda, Tomoko Hata, Toshihiro Miyamoto, Hiroshi Kawabata, Kazuto Takeuchi, Hiroko Tanaka, Junji Kishimoto, Satoru Miyano, Itaru Matsumura, Seishi Ogawa, Koichi Akashi, Yuzuru Kanakura, Kinuko Mitani
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会総会
• [学会発表] Prognostic Relevance of Genetic Abnormalities in Blastic Transformation of Chronic Myeloid Leukemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yotaro Ochi, Kenichi Yoshida, Ko Sasaki, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Masashi Sanada, Satoru Miyano, Kinuko Mitani, Seishi Ogawa, et al.
  • 学会等名: 第62回米国血液学会
• [学会発表] ASXL1 Mutations Predict a Poor Response to Darbepoetin Alfa in Anemic Patients with Low-risk MDS: A Multicenter, Phase II Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Hanamoto, Yasuyoshi Morita, Motoshi Ichikawa, Yasuhito Nannya, Hirohiko Shibayama, Yoshinobu Maeda, Tomoko Hata, Toshihiro Miyamoto, Hiroshi Kawabata, Kazuto Takeuchi, Hiroko Tanaka, Junji Kishimoto, Satoru Miyano, Itaru Matsumura, Seishi Ogawa, Koichi Akashi, Yuzuru Kanakura, Kinuko Mitani.
  • 学会等名: 第62回米国血液学会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病の病態進展におけるMIR9の機能. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木光、永澤英子、吉田健一、竹田淳恵、白石友一、千葉健一、田中洋子、岡田 愛、宮野 悟、市川 幹、小川誠司、三谷絹子
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会.
• [学会発表] Myelodysplastic syndromes ~Recent progresses in molecular and immune therapies~. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinuko Mitani
  • 学会等名: 5th Asean Federation of Hematology
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 獨協医科大学 内科学（血液・腫瘍）研究紹介 基礎研究
  • URL: https://dept.dokkyomed.ac.jp/dep-m/hematol/research_basic.html
• [備考] 獨協医科大学 内科学（血液・腫瘍）
  • URL: https://dept.dokkyomed.ac.jp/dep-m/hematol/