造血幹細胞の増殖・分化制御におけるZFATとGemininの分子的クロストーク

• 研究課題/領域番号: 19K08828
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 安永 晋一郎 福岡大学, 医学部, 教授 (50336111)
• 研究分担者: 大野 芳典 福岡大学, 医学部, 講師 (10548986) ; 白須 直人 福岡大学, 医学部, 講師 (70551422)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 自己複製 / 分化 / ZFAT / Geminin / ポリコーム複合体１ / 染色体分配

研究開始時の研究の概要

本研究は、T細胞のホメオスターシス維持や造血発生における赤芽球分化において必須であるZFATによる造血幹細胞の活性制御における分子機構を解明するとともに、ZFATシステムと造血幹細胞の活性支持の中核因子であるGemininシステムとのクロストークを解明することにより、未だ困難である生体外での造血幹細胞の増幅・維持の技術開発へ向けた分子基盤の確立を目指すものである。

研究成果の概要

レンチウイルスベクター系を用いたZFATの強制発現系やDOX誘導型ノックダウン系および膜透過型配列融合型ZFATリコンビナントタンパク質導入系を作成し、造血幹細胞での発現操作を確認した。また、アダプタータンパク質の同定のため、yeast-two-hybrid法にてZFATの結合タンパク質を探索し、ポリコーム複合体１のメンバーのひとつであるRing1Bを同定した。Ring1Bのノックダウン実験は、染色体分配機能異常を示した。これらの実験結果は、ポリコーム複合体１-Geminin-Brg1/Smarca4軸とZFAT-BRD4-Brg1/Smarca4軸の分子クロストークの可能性を示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、造血幹細胞活性を増殖と分化の双方向から支持することを研究代表者が明らかにしたGemininのポリコーム複合体１のE3ユビキチンリガーゼ活性によるタンパク質分解が、造血幹細胞の活性制御に大きな役割を持つ可能性が指摘されているZFATシステムのシグナルを増強し、クロマチンリモデリングを介して染色体分配を促進している可能性を示した。本研究の研究成果は、造血幹細胞を自己複製能と多分化能を維持したままex vivoで増幅する技術開発への分子基盤を提供することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and potential effect of intrauterine infusion of autologous adipose tissue-derived regenerative cells in patients with implantation failure: A pilot study. (2024)
  • 著者名/発表者名: 65.Yotsumoto, F., Yoshikawa K., Hirakawa, T., Urushiyama D., Kiyoshima C., Arima H., Kodama S., Yasunaga, S., & Miyamoto, S.
  • 雑誌名: Cureus 巻: 16(3)
  • DOI: 10.7759/cureus.57220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physical properties of ultrafine bubbles generated using generator system. (2023)
  • 著者名/発表者名: 63.Miyamoto, S., Hirakawa, T., Noguchi, Y., Urushiyama D., Miyata K., Baba T., Yotsumoto, F., Yasunaga, S., Nakabayashi K., Hata K., Nakagawa W., Otsuka T., Nozawa Y., Furuhata I. & Mikasa J.
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 37(6) 号: 6 ページ: 2555-2563
  • DOI: 10.21873/invivo.13363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trophic and immunomodulatory effect of adipose tissue derived stem cells in a preclinical murine model of endometriosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa T., Yotsumoto F., Shirasu N., Kiyoshima C., Urushiyama D., Yoshikawa K., Miyata K., Kurakazu M., Azuma Koga K., Aoki M., Nabeshima K., Koga K.S., Osuga Y., Komatsu H., Taniguchi F., Harada T., Yasunaga S., Miyamoto S.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 121 号: 1 ページ: 8032-8032
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11891-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cumultive summation analysis of learning curve for robotic-assisted hysterectomy in patients with gynecologic tumors. (2022)
  • 著者名/発表者名: 62.Yotsumoto, F., Sanui, A., Ito, T., Hirakawa, T., Miyahara, D., Yoshikawa, K., Noguchi, Y., Yasunaga, S., & Miyamoto, S.
  • 雑誌名: Anticanceer Res. 巻: 42 号: 8 ページ: 4111-4117
  • DOI: 10.21873/anticanres.15909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic predictability of miR-4535 and miR-1915-5p expression in amniotic fluid for foetal morbidity of infection. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Kiyoshima C, Hirakawa T, Urushiyama D, Fukagawa S, Izuchi D, Sanui A, Kurakazu M, Miyata K, Nomiyama M, Setoue T, Nagamitsu S, Nabeshima K, Hata K, Yasunaga S, Miyamoto S.
  • 雑誌名: Placenta. 巻: 114 ページ: 68-75
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2021.08.059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of human induced pluripotent stem cells derived from skin cells of a patient with Dravet syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Tanaka Y, Shirasu N, Yasunaga S, Higurashi N, Hirose S.
  • 雑誌名: Stem Cell Res. 巻: 47 ページ: 101857-101857
  • DOI: 10.1016/j.scr.2020.101857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Tricaprin on Cardiac Proteome in a Mouse Model for Triglyceride Deposit Cardiomyovasculopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Zhang B, Suzuki A, Yamaguchi S, Adachi J, Tomonaga T, Yasunaga S, Saku K, Aoyama T, Hirano KI.
  • 雑誌名: Journal of Oleo Science 巻: 69 号: 12 ページ: 1569-1577
  • DOI: 10.5650/jos.ess20185
  • NAID: 130007942326
  • ISSN: 1345-8957, 1347-3352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 造血幹細胞活性に対する低線量被ばくの影響． (2020)
  • 著者名/発表者名: 大野芳典、竹立恭子、郭芸、菅野雅元、白須直人、安永晋一郎、大坪素秋、瀧原義弘．
  • 雑誌名: 広島医学 巻: 73 ページ: 218-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly versatile cancer photoimmunotherapy using photosensitizer-conjugated avidin and biotin-conjugated targeting antibodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirasu, N., Shibaguchi H., Yamada H., Kuroki M. & Yasunaga, S
  • 雑誌名: Cancer Cell Int. 巻: 19 号: 1 ページ: 299-299
  • DOI: 10.1186/s12935-019-1034-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Circulation Society with Resuscitation Science Study (JCS-ReSS) Group. Citizen bystander-patient relationship and 1-month outcomes after out-of-hospital cardiac arrest of cardiac origin from the All-Japan Utstein Registry: a prospective, nationwide, population-based, observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suematsu Y, Zhang B, Kuwano T, Sako H, Ogawa M, Yonemoto N, Nonogi H, Kimura T, Nagao K, Yasunaga S, Saku K, Miura SI
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 9 号: 7 ページ: e024715-e024715
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2018-024715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病細胞の分化と増殖を標的とした新規白血病治療法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大野 芳典、竹立 恭子、白須 直人、大坪 素秋、瀧原 義宏、安永 晋一郎
  • 学会等名: 第２７回バイオ治療法研究会学術集会
• [学会発表] Low dose-rate irradiation preferentially exerts mitochondrial toxicity in hematopoietic stem cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y., Suzuki-Takedachi K., Guo Y., Kanno M., Shirasu N., Ohtsubo M., TakiharaY., Yasunaga S.
  • 学会等名: 第８２回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Low dose rate radiation affects mitochondrial activity in the more undifferentiated hematopoietic cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y., Suzuki-Takedachi K., Guo Y., Kanno M., Shirasu N., Yasunaga S., Ohtsubo M., TakiharaY.
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第63回大会
• [学会発表] MolecularLow-dose-rate irradiation preferentially affects hematopoietic stem cell activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y., Suzuki-Takedachi K., Guo Y., Kanno M., Shirasu N., Yasunaga S., Ohtsubo M. , Takihara Y.
  • 学会等名: The 17th Stem Cell Research Symposium
• [学会発表] がん超音波力学療法における超音波感受性物質内封ナノリポソームの取り込みと分布のサイズの違いによる比較 (2019)
  • 著者名/発表者名: 芝口浩智、白須直人、安永晋一郎
  • 学会等名: 第７８回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Low dose-rate irradiation promotes down-regulation of hematopoietic stem cell activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y., Suzuki-Takedachi K., Guo Y., Kanno M., Shirasu N., Yasunaga S., Ohtsubo M., Takihara Y.
  • 学会等名: The 81st Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] Low dose-rate irradiation preferentially affects the stemness of hematopoietic cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohno Y., Suzuki-Takedachi K., Guo Y., Kanno M., Shirasu N., Ohtsubo M., Yasunaga S.,Takihara Y.
  • 学会等名: The 62th Annual Meeting of the Japanese Radiation Research Society.
• [学会発表] Analysis of the molecular response for low dose-rate irradiation in the hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Takedachi K., Ohno Y., Santo M., Guo Y., Kanno M., Shirasu N., Ohtsubo M., Yasunaga S., Takihara Y.
  • 学会等名: The 62th Annual Meeting of the Japanese Radiation Research Society.
• [学会発表] 低線量率放射線被ばくは造血幹細胞活性を低下させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 大野芳典、竹立恭子、郭芸、菅野雅元、白須直人、大坪素秋、瀧原義宏、安永晋一郎
  • 学会等名: 第６２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Gemininは造血幹細胞と白血病幹細胞の幹細胞性を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹立恭子、大野芳典、郭芸、大坪素秋、瀧原義宏、安永晋一郎
  • 学会等名: 第６２回日本分子生物学会年会
• [図書] 医用生化学ー生体物質の代謝と異常ー (2023)
  • 著者名/発表者名: 安永晋一郎
  • 総ページ数: 428
  • 出版者: 福岡大学医学部生化学講座
  • ISBN: 9784990942663
• [備考] 福岡大学医学部生化学講座、福岡大学医学研究科分子医化学専攻
  • URL: https://www.med.fukuoka-u.ac.jp/biochem1/index-j.html
• [備考] 福岡大学医学部生化学講座
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/biochem1/index.html