| 研究課題/領域番号 |
19K08829
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
秋山 正志 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (30298179)
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| 研究分担者 |
小亀 浩市 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40270730)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | Siglec / ADAMTS13 / VWF / Siglecファミリー / プラスミノゲン / SIGLEC / クリアランス機構 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々が見出したSiglec-5およびSiglec-14を介したADAMTS13の細胞内へのエンドサイトーシスにおける他のSiglecファミリ受容体の関与を確認する。白血球細胞株におけるSiglec-5/14を介したADAMTS13のエンドサイトーシスの免疫機能への影響、細胞内シグナル伝達機構をSiglec-5/14の安定発現株、およびSiglec-5/14に対するsiRNAを用いて調べる。ヒト好中球培養系を用いてVWFおよびADAMTS13の取り込みがNETs形成及ぼす影響を解明する。
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| 研究成果の概要 |
ヒトSiglec全15種をそれぞれHEK293細胞に発現させADAMTS13、von Willebrand factor（VWF）のエンドサイトーシスを調べたところ、ADAMTS13とVWFはSiglec-5/14に加えて、新たにADAMTS13はSiglec-9によって、VWFはSigle-6/9によってもエンドサイトーシスされることを見出した。Siglec-5/14によるADAMTS13のエンドサイトーシスはシアル酸との結合が阻害されるR119A変異体でも起こり、シアル酸非依存的であると考えられた。エンドサイトーシスにはN末端のV-setドメインが必要であることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまでに同定されたSiglecリガンドは主に白血球膜上に存在し、各種白血球におけるシス・トランスシグナル伝達に関与すると考えらえてきた。その中でSiglec-5/14は例外的にVWFや血液凝固第８因子、ADAMTS13といった血栓形成に関わる細胞内遊離タンパク質が同定されている。これらのSiglec取り込み機構の詳細はこれまで不明だったが、V-setドメインが重要であることを示した。好中球に高発現しているSiglec-5/14がリガンドとの相互作用を介して免疫血栓形成に影響することが報告されている。新たに同定されたリガンドが免疫血栓形成への影響の解明が期待される。
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