遺伝性血小板減少症の網羅的遺伝子診断系の確立および病態解析を含む新規疾患群の提唱

• 研究課題/領域番号: 19K08855
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 笹原 洋二 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60372314)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 遺伝性血小板減少症 / 網羅的遺伝子解析 / MECOM / CDC42

研究開始時の研究の概要

小児期の血小板減少症には、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）の他に、血小板産生を制御する遺伝子群の変異を病因とする遺伝性血小板減少症がある。本研究では、研究代表者のWiskott-Aldrich症候群の分子病態および遺伝性血小板減少症における新規原因遺伝子解析の研究基盤を発展させるため、以下の研究を行う。
１．遺伝性血小板減少症の既知原因遺伝子の網羅的遺伝子診断系の確立と臨床への還元
２．既知遺伝子が正常である臨床検体を用いた新規原因遺伝子の探索
３．新規原因遺伝子MECOMの異常による疾患概念の確立とマウスモデルの病態解析
４．新規原因遺伝子CDC42の異常による疾患概念の確立と細胞レベルの病態解析

研究成果の概要

小児期の血小板減少症には、免疫性血小板減少性紫斑病の他に責任遺伝子群の変異を病因とする遺伝性血小板減少症がある。本研究では、研究代表者のWiskott-Aldrich症候群の分子病態および遺伝性血小板減少症における新規原因遺伝子解析の研究基盤を発展させるため、以下の研究を行った。
(1)遺伝性血小板減少症の既知原因遺伝子の網羅的遺伝子診断系の確立と臨床への還元 (2)既知遺伝子が正常である臨床検体を用いた新規原因遺伝子の探索 (3)新規原因遺伝子MECOMの異常による疾患概念の確立とマウスモデルの病態解析 (4)新規原因遺伝子CDC42の異常による疾患概念の確立と細胞レベルの病態解析

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、これまでの研究代表者の研究業績を基盤として、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）との鑑別診断が必要な遺伝性血小板減少症全体の系統的かつ網羅的遺伝子診断系を確立して臨床に還元したこと、未知原因遺伝子の多い本疾患群において新規原因遺伝子を探索し候補遺伝子を同定したこと、かつ世界に先駆けて提唱する2つの新規疾患概念として、MECOM異常症およびCDC42異常症の確立と分子病態の解明に発展させた。以上の成果は、小に血液・腫瘍学における造血や巨核球・血小板産生機構の研究分野において、臨床的還元を行ったことに加えて、新規2疾患の提唱を行ったことに学術的意義と社会的意義があった。

研究成果

• [雑誌論文] Impairment of cytokine production following immunological synapse formation in patients with Wiskott-Aldrich syndrome and leukocyte adhesion deficiency type 1. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasahara Y, Wada T, Morio T.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 242 ページ: 109098-109098
  • DOI: 10.1016/j.clim.2022.109098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning is effective for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in infants with MECOM-associated syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Irie Masahiro、Katayama Saori、Moriya Kunihiko、Niizuma Hidetaka、Suzuki Nobu、Saito-Nanjo Yuka、Onuma MasaeiIkeda Junji、Kato Motohiro、Takita Junko、Maeda Miho、Aoki Yoko、Imaizumi Masue、Sasahara Yoji
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 117 号: 4 ページ: 598
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03505-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 小児免疫性血小板減少症診療ガイドライン (2022)
  • 著者名/発表者名: 石黒 精、森麻希子、宮川義隆、今泉益栄、小林尚明、笹原洋二、内山 徹、野村 理、堀内清華、高橋幸博、東川正宗、日本小児血液・がん学会血小板委員会
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 159(1) ページ: 50-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishitani-Isa M, Mukai K, Honda Y, Nihira H, Tanaka T, Shibata H, Miyamoto T, Komada K, Hiejima E, Izawa K, Kawasaki Y, Osawa M, Katata Y, Onodera S, Watanabe T, Kure S, Takita J, Ohara O, Saito M, Nishikomori R, Taguchi T, Sasahara Y#, Yasuki T#. (# Equal corresponding author)
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 219(6) 号: 6
  • DOI: 10.1084/jem.20211889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic heterogeneity in individuals with MECOM variants in 2 families. (2022)
  • 著者名/発表者名: Niihori T, Tanoshima R, Sasahara Y, Sato A, Irie M, Saito-Nanjo Y, Funayama R, Shirota M, Abe T, Okuyama Y, Ishii N, Nakayama K, Kure S, Imaizumi M, Aoki Y.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: - 号: 18 ページ: 5257-5261
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 総説 先天性血小板減少症・異常症の診療ガイド (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二、國島伸治、石黒精、日本小児血液・がん学会血小板委員会
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 58(3) ページ: 253-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] 総説 先天性血小板減少症・異常症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 臨床血液 日本血液学会雑誌 巻: 62(8) ページ: 1319-1326
• [雑誌論文] Wiskott-Aldrich症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 新臨床内科学 巻: － ページ: 1806-1807
• [雑誌論文] Wiskott-Aldrich（ウイスコット・オルドリッチ）症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 小児感染免疫学 巻: － ページ: 628-632
• [雑誌論文] 免疫性血小板減少性紫斑病 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 今日の小児治療指針 巻: － ページ: 550-551
• [雑誌論文] 免疫系以外の症状を呈する、あるいは症候群を呈する複合免疫不全症 概念及びトピックス (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 原発性免疫不全症候群―最新の疾患分類と新規疾患を中心にー 巻: － ページ: 87-92
• [雑誌論文] ARPC1B欠損症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 原発性免疫不全症候群―最新の疾患分類と新規疾患を中心にー 巻: － ページ: 93-95
• [雑誌論文] Wiskott-Aldrich症候群に合併した全身性自己免疫性炎症にRituximabが奏効した一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野 智太、新妻 秀剛、片山 紗乙莉、渡辺 祐子、入江 正寛、力石 健、笹原 洋二、呉 繁夫
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 56 ページ: 221-224
  • NAID: 130007705321
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫不全症にみられる悪性腫瘍の特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 83 ページ: 341-344
• [学会発表] 特別講演：先天性血小板減少症の診断と治療における最近の知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 学会等名: 第90回東海小児血液懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演 先天性血小板減少症・異常症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管合併症を呈するPID (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 学会等名: 第4回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 東北地区における原発性免疫不全症治療について (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 学会等名: 第10回東北免疫不全症研究会
  • 招待講演
• [図書] 小児免疫性血小板減少症診療ガイドライン2022年度版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石黒 精、森麻希子、宮川義隆、今泉益栄、小林尚明、笹原洋二、内山 徹、高橋幸博、東川正宗、日本小児血液・がん学会血小板委員会
  • 総ページ数: 91
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787825544
• [図書] ITP 小児科診療ガイドライン-最新の診療指針-第5版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 総合医学社
  • ISBN: 9784883784707