PNH治療のための最適ターゲットの同定

• 研究課題/領域番号: 19K08862
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 植田 康敬 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30533848)
• 研究分担者: 西村 純一 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (80464246) ; 高森 弘之 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80792077)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / PNH / 溶血性貧血 / 抗補体薬 / 血管内溶血 / 血管外溶血 / プロペルジン / 補体 / 補体疾患

研究開始時の研究の概要

発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)は、補体の活性化を介した血管内溶血により貧血をきたす後天性疾患だが、抗補体薬であるエクリズマブは、補体終末経路の重要な分子であるC5を阻害し、溶血を阻止することで、貧血や関連症状を大きく改善した。しかし補体活性化経路の上流にあるC3の蓄積から、血管外溶血をきたす患者もおり、新たな抗補体薬が求められている。本研究では、試験管内で様々な補体阻害薬を用い、血管内・外溶血阻止の有効性を評価する一方、自然免疫である補体阻害による感染リスクの評価も行うことで、安全性の評価も行う。
上記実験を通じ、PNHの補体溶血治療に最適な標的を同定し、複雑な補体系の解明につなげる。

研究成果の概要

発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の治療薬である抗補体C5抗体薬は、血管内溶血を大幅に改善するが、顕在化する血管外溶血から貧血の改善が不十分な例もあり、新規治療薬が待たれている。補体第２経路を構成するプロペルジンの阻害は、PNH赤血球の溶血と補体C3の蓄積を防ぎ、血管内・外溶血を阻止することが示唆された。またプロペルジンはPNH患者で安定して低い血中濃度で、抗プロペルジン抗体は他の補体経路を阻害しないことから感染のリスクも低いことが期待された。PNHに対する新規治療薬の標的分子として、第２経路を構成するB、D因子、プロペルジンが有望と考えられ、特にプロペルジンは最適なものの一つと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

稀少疾患であるPNH患者に対して様々な新規治療薬が臨床開発中であるが、どの薬剤が患者にとって最適なのかはまだ分かっていない。今回の研究を通じて、PNHの新規治療薬の方向性として第2経路阻害が有望であることが明らかとなり、今後PNHの治療薬選択を考える上での重要な知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term follow-up of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab: post-marketing surveillance in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe Takayuki、Noji Hideyoshi、Ueda Yasutaka、Kanda Yoshinobu、Okamoto Shinichiro、Usuki Kensuke、Matsuda Takahisa、Akiyama Hirozumi、Shimono Akihiko、Yonemura Yuji、Kawaguchi Tatsuya、Chiba Shigeru、Kanakura Yuzuru、Nishimura Jun-Ichi、Ninomiya Haruhiko、Obara Naoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 4 ページ: 470-480
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03287-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pegcetacoplan versus Eculizumab in PNH (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Ueda, Hiroyuki Takamori, Jun-Ichi Nishimura
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 385 号: 18 ページ: 1723-1726
  • DOI: 10.1056/nejmc2106424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated Gonococcal Infection in a Japanese Man with Complement 7 deficiency with compound heterozygous variants. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, M., Hagiya, H., Ueda, Y., Ohtani, K., Fukumori, Y., Inoue, N., Wakamiya, N., Yoneda, N., Kimura, K., Nagasawa, M., Nakagami, F., Nishi, I., Sugimoto, K., Rakugi H.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 13 ページ: e25265-e25265
  • DOI: 10.1097/md.0000000000025265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical significance of PNH-phenotype cells accounting for < 0.01% of total granulocytes detected by the Clinical and Laboratory Standards Institute methods in patients with bone marrow failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei、Ishiyama Ken、Ikemoto Toshiyuki、Sugimori Chiharu、Noji Hideyoshi、Shichishima Tsutomu、Obara Naoshi、Chiba Shigeru、Ninomiya Haruhiko、Nguyen Mai Anh Thi、Shirasugi Yukari、Nakamura Yoshihiko、Ando Kiyoshi、Ueda Yasutaka et al.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 号: 8 ページ: 1975-1982
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04314-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donor stem cell‐derived paroxysmal nocturnal hemoglobinuria after umbilical cord blood transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Yosuke、Nakao Takafumi、Ueda Yasutaka、Takamori Hiroyuki、Nishimura Jun‐Ichi、Tatsumi Naoko、Tsutsumi Minako、Yoshida Masahiro、Yoshimura Takuro、Hayashi Yoshiki、Yamane Takahisa
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 105 号: 5 ページ: 659-661
  • DOI: 10.1111/ejh.13498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complement and inflammasome overactivation mediates paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hochsmann B, Murakami Y, Osato M, Knaus A, Kawamoto M, Inoue N, Hirata T, Murata S, Anliker M, Eggermann T, Jager M, Floettmann R, Hollein A, Murase S, Ueda Y, Nishimura JI, Kanakura Y, Kohara N, Schrezenmeier H, Krawitz PM, Kinoshita T.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 12 ページ: 5123-5136
  • DOI: 10.1172/jci123501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Clinical Significance of Small PNH-Type Cell Populations in Bone Marrow Failure Syndromes - an Interim Analysis of Japanese Multicentrer Prospective Study - (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Ueda, Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hiroyuki Takamori, Yuji Yonemura, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Kiyoshi Ando, Tsutomu Shichishima, Takayuki Ikezoe, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Tatsuya Kawaguchi , Jun-ichi Nishimura , Yuzuru Kanakura and Shinji Nakao
  • 学会等名: 63rd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clinically Important Difference for the FACIT-Fatigue Scale in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Derivation from International PNH Registry Patient Data (2021)
  • 著者名/発表者名: David Cella, Peter Johansson, Yasutaka Ueda, Ioannis Tomazos, Philippe Gustovic, Alice Wang, Ami S. Patel, and Hubert Schrezenmeier
  • 学会等名: 63rd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammation and Fatigue in Patients With Cold Agglutinin Disease (CAD): Analysis From the Phase 3 CARDINAL Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ilene Weitz,Yasutaka Ueda, Frank Shafer, Jun Su,Meredith Foster, Michael Storek, Parija Patel
  • 学会等名: European Hematology Association congress 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Effectiveness of eculizumab treatment in patients aged >65 years with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): results from the International PNH Registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Jong Wook Lee, Yasutaka Ueda, Philippe Gustovic, Ke Zu, Alexander Kulagin, Morag Griffin
  • 学会等名: 25th European Hematology Association (EHA) 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Cold Agglutinin Disease (CAD) Real World Evidence (CADENCE) Registry: Design of the First International, Prospective CAD Registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Alexander Roth, Ulrich Jager, Bernd Jilma, Wilma Barcellini, Anita Hill, Quentin Hill, David J. Kuter,Catherine M. Broome, Marc Michel, Sacha Sergio Zeerleder, Yasutaka Ueda, Jaime Morales Arias, Jun Su, Sjgbjorn Berentsen
  • 学会等名: 25th European Hematology Association (EHA) 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] An Optimized Crovalimab Dose and Regimen Reduced the Formation of Drug-Target-Drug Complexes in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria from the Phase I/II COMPOSER Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura J, Soubret A, Buatois S, Charoin JE, Sreckovic S, Bucher C, Hernandez-Sanchez J,Jordan G, Ramos J, Arase N,Hotta M, Isaka Y, Ito Y, Kanakura Y, Kim JS, Kinoshita T, Morii E, Panse J, De Latour RP, Roth A, Schrezenmeier H, Sica S, Takamori H, Ueda Y et al
  • 学会等名: 62nd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Cold Agglutinin Disease (CAD) Real-World Evidence (CADENCE) Registry: Design of the First International, Prospective CAD Registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Alexander Roth, Ulrich Jaeger, Bernd Jilma, Wilma Barcellini, Anita Hill, Quentin Hill, David J. Kuter, Catherine M. Broome, Marc Michel, Sacha Sergio Zeerleder, Yasutaka Ueda, Jaime Morales-Arias, Jun Su and Sjgbjorn Berentsen
  • 学会等名: 62nd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammation and Fatigue in Patients with Cold Agglutinin Disease (CAD): Analysis from the Phase 3 Cardinal Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ilene C. Weitz, Yasutaka Ueda, Frank Shafer, Jun Su, Meredith Foster, Michael Storek and Parija Patel
  • 学会等名: 62nd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] THE RELATIONSHIP BETWEEN THE PRETREATMENT PNH CLONE SIZE AND CLINICAL COURSE IN PATIENTS WITH BONE MARROW FAILURE SYNDROMES: INTERIM ANALYSIS OF JAPANESE MULTICENTER PROSPECTIVE STUDY (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Ueda, Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hiroyuki Takamori, Yuji Yonemura, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Hiroshi Takahashi, Yukari Shirasugi, Takahisa Matsuda, Kiyoshi Ando, Tsutomu Shichishima, Takayuki Ikezoe, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Tatsuya Kawaguchi, Jun-ichi Nishimura, Yuzuru Kanakura, Shinji Nakao
  • 学会等名: 24th Congress of European Hematology Association
  • 国際学会