| 研究課題/領域番号 |
19K08870
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
鈴木 紳介 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特例講師 (20437974)
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| 研究分担者 |
上野 真一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (40322317)
石塚 賢治 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10441742)
魚住 公治 独立行政法人国立病院機構鹿児島医療センター(臨床研究部), 内科, 医師 (90253864)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | HTLV-1 / HBZ / CRISPR/Cas9 / アデノウイルスベクター / bZIP factor / ゲノム編集 / HTLV-1 bZIP factor / 成人T細胞白血病 / 生体内ゲノム編集 / ヒト免疫不全ウイルス 1 型 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型 (Human T cell leukemia virus type I: HTLV-1) 由来の遺伝子を標的にし、体内ゲノム編集を利用した新規抗ウイルス療法の確立を目的とする。HTLV-1 は成人 T 細胞性白血病 (adult T-cell leukemia: ATL) の原因となるレトロウイルスである。HTLV-1はゲノムに組み込まれ存在し、既存の抗ウイルス療法は効果が期待し難い。体内ゲノム編集システムを利用すれば、発現し続けるウイルス遺伝子を極めて効率的に機能失活させうる理想的な抗ウイルス療法が可能となる。
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| 研究実績の概要 |
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型 (Human T cell leukemia virus type I: HTLV-1) 由来の遺伝子を標的にし、体内ゲノム編集を利用した新規抗ウイルス療法の 確立を目的とする。すべての HTLV-1 感染細胞で、3’側プロウイルスである、HTLV-1 bZIP factor (HBZ) 遺伝子は保存されいる。clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) /CRISPR-associated 9 (Cas9)システムは、感染細胞のゲノムに組込まれ、発現し続けるHBZ遺伝子を極めて 効率的に機能失活させうるゲノム編集ツールである。2019年度、我々はHTLV-1感染細胞を標的にし、アデノウイルスベクターを高効率で導入できることを報告した (Suzuki S et al. BMC Cancer. 2019)。
HBZ の触媒領域を標的にした2つのCRISPR/Cas9 gRNAsを作成した。HTLV-1感染T細胞株と低悪性度ATL患者白血病細胞を用いて、HBZを標的にしたCRISPR/Cas9 gRNAsを導入し、HBZ の触媒領域の挿入・欠失変異と変異効率を解析中である。更に、効率を高めるために、HBZを標的にしたCRISPR/Cas9 gRNAsを導入した、CMVプロモーター依存性アデノウイルスベクターも作成中である。
感染細胞のゲノムに組込まれ、発現し続けるHBZ遺伝子をCRISPR/Cas9 ゲノム編集ツールを用いて、極めて効率的に機能失活させることが、発がんウイルスへの 抗ウイルス療法の確立に重要と考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
COVID19のパンデミック影響と母乳制限の成功による発症頻度低下から、低悪性度ATL患者白血病細胞の検体収集が滞っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
HTLV-1感染T細胞株で代用し研究を推進しているが、細胞株は培養の過程で、多数の遺伝子変異が蓄積しており、HBZ 遺伝子への依存度は低下していることも予想される。
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