DNA脱メチル化酵素Tetによる免疫寛容メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K08883
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 田中 伸弥 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80462703)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 末梢寛容 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / Tet分子 / DNA demethylation / Self tolerance / B cells

研究開始時の研究の概要

世界人口の数パーセントは、なんらかの自己免疫疾患に罹患していると報告されており、自己寛容の破綻がその直接的な原因となるが、その根本的治療方法は確立されていない。また、近年、抗ガン治療に用いられている免疫チェックポイント阻害薬は、作用機序において自己寛容破綻を促進してしまうため、これら疾患を制御するには、自己寛容の分子メカニズムを明らかにする必要がある。本研究では、自己免疫疾患の発症において近年注目を集めているB細胞に焦点をあて、DNAメチル化によっていかに自己寛容が制御されるかについて分子レベルでの解明を目指す。

研究成果の概要

自己免疫疾患の発症が、環境要因によってもたらされるエピゲノム制御の乱れによって生じうることが示唆されているが、その直接的な関係は明らかになっていない。本研究では、エピゲノム制御因子であるDNA脱メチル化酵素Ten-eleven translocation (Tet) 分子のB細胞特異的欠損によって、B細胞の自己反応性が惹起され、T細胞の活性化を引き起こすことで、自己免疫疾患が発症することが明らかになった。これは、Tet分子が、自己反応性B細胞の末梢寛容維持に必須の役割を担うことを示唆しており、エピゲノム制御不全が自己免疫疾患発症の直接的原因になることを示すものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫疾患は、ライフコース後期に頻発する炎症性疾患であり、その罹患率は、さらに上昇するものと考えられる。最近、遺伝要因だけでなく、環境要因によるエピゲノムの乱れがその発症に寄与する可能性が示唆されるようになった。しかしながら、両者の直接的関係は全く明らかではない。本研究において、DNA脱メチル化酵素の機能不全を切り口として、自己免疫疾患発症におけるエピゲノム制御の直接な役割を示したことで、今後、エピゲノム制御という観点から自己免疫疾患制御についてさらなる知見がもたらされるものと考えられ、ひいては新たは疾患治療戦略につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Silencing and activating anergic B cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Tanaka, Wataru Ise, Yoshihiro Baba, Tomohiro Kurosaki
  • 雑誌名: Immunological reviews 巻: 307 号: 1 ページ: 43-52
  • DOI: 10.1111/imr.13053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S. Ise, W. Inoue, T. Ito, A. Ono, C. Shima, Y. Sakakibara, S. Nakayama, M. Fujii, K. Miura, I. Sharif, J. Koseki, H. Koni, P. A. Raman, I. Li, Q. Z. Kubo, M. Fujiki, K. Nakato, R. Shirahige, K. Araki, H. Miura, F. Ito, T. Kawakami, E. Baba, Y. Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 号: 8 ページ: 950-961
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0700-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tet DNA demethylase is required for plasma cell differentiation by controlling expression levels of IRF4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujii, K. Tanaka, S. Hasegawa, T. Narazaki, M. Kumanogoh, A. Koseki, H. Kurosaki, T. Ise, W.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 10 ページ: 683-690
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of Ten-eleven translocation (Tet) in B cell self-tolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Tanaka
  • 学会等名: The federation of immunological societies of Asia-Oceania (FIMSA) 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of Ten-eleven translocation (Tet) in B cell self-tolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Tanaka, Wataru Ise, Tomohiro Kurosaki, Yoshihiro Baba
  • 学会等名: The 50th annual meeting of the Japanese society for immunology
• [学会発表] Role of Ten eleven translocation in B cell self tolerance (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinya Tanaka
  • 学会等名: The 15h International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ten-eleven translocation (Tet) in B cells prevents autoimmunity (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中伸弥
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
• [図書] Advances in Experimental Medicine and Biology (Chapter 4 of B Cell Receptor Signaling) (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinya Tanaka
  • 出版者: Springer International Publishing