TLR7制御によるSLEの病態解明と新規抗体治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08892
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 天野 浩文 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (50318474)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: SLE / TLR7 / 新規治療 / 新規治療薬 / 可溶性TLR7 / 病態解明

研究開始時の研究の概要

全身性エリテマトーデス(Systemic lupus erythematosus,SLE)は、何らかの免疫異常によって皮膚、関節、腎臓などに全身の臓器障害が生じ、ステロイドを中心とした種々の免疫抑制剤の併用が治療に使用されているが、それらの副作用による障害や治療抵抗例が大きな課題である。これまでの研究結果から、SLEの病態形成にToll-like receptor7 (TLR7)とその下流シグナルが重要であることが判明している、本研究では、SLE患者におけるTLR７の発現とその制御効果の解析を行い、より効果的なSLE集団を見極め、副作用を最小限に、効果を最大にする抗TLR7抗体の開発を行う。

研究実績の概要

①当院の全身性エリテマトーデス(SLE)患者末梢血の単核球(PBMC)を用いて、数種類作成された抗TLR7抗体の中でより感受性と特異性が高い抗TLR7抗体をフローサイトメトリーで評価を行った。その中で、より特異性が高いと思われる3種類のモノクローナル抗体を用いて末梢血単核球の解析を行い、異なる免疫担当サブセットで発現を調べた。その結果、骨髄球系の細胞集団においてTLR7の発現がSLE患者で高いことを確認した。さらに好中球～単球サブセットにおいて高発現していることを確認した。いくつかのサブセットにおいては、細胞内のみならず、細胞表面にもTLR7の発現を認めたことを確認した。また、SLE患者保存血清を用いてSLE患者血清中の可溶性TLR7の発現をサンドイッチELISA法により解析した。SLE患者血清では健常者と比べて可溶性TLR7の発現は低い結果となった。これらのSLE患者の病態、病期、治療薬について臨床データと合わせて解析している。TLR8については、SLE患者と健常者では有意な差は認めなかった。
②SLEのモデルマウスに対する抗TLR7抗体投与による研究を同時に行っている。TLR7は通常は細胞内に存在しているが、前述のようにSLEでは細胞表面にも発現し、病態形成に影響している可能性があり、in vivoでの効果を確認した。その結果腎炎を著明に抑制し、生存率を延長させたことを確認し、論文として発表した。
今後抗ヒトTLR7抗体が新規治療薬として使用され有効性を示す可能性が期待できる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒトにおける解析結果から、マウスへの抗体治療へつながり、充分な有効性を示したことから、新規治療薬としての開発へ前進したと考える。さらにヒトにおけるTLR7の発現についてより詳細に調べることで、どういった集団のSLEに対して有効性を発揮できるのか検討することでさらに前進できると思われる。

今後の研究の推進方策

マウスでの解析結果を受け、ヒトにおけるTLR7の発現をより詳細に調べることにより、SLEのなかでもどのような免疫フェノタイプを有する集団に対して高い効果を発揮できるのかを検討していく。SLEは個々の症例によってその臨床症状も多彩であるため、特定の集団に分けることで解析可能な数が少なくなるという側面がある。そのため解析にも時間を要するため継続的な検討を要する。

研究成果

• [雑誌論文] Branched chain amino acids in the treatment of polymyositis and dermatomyositis: a phase II/III, multi-centre, randomized controlled trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Naoki、Kawahara Takuya、Uemura Yukari、Atsumi Tatsuya、Sumida Takayuki、Mimura Toshihde、Kawaguchi Yasushi、Amano Hirofumi、et al.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 61 号: 11 ページ: 4445-4454
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Grafting of autologous concentrated bone marrow processed using a point-of-care device for patients with osteonecrosis of the femoral head: A phase 1 feasibility and safety study (2022)
  • 著者名/発表者名: Homma Yasuhiro、Masubuchi Yosuke、Shirogane Yuichi、Amano Hirofumi、Muramoto Yuko、Nagao Masashi、Okuno Ryuji、Baba Tomonori、Yamaji Ken、Tamura Naoto、Kaneko Kazuo、Ishijima Muneaki
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 20 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-TLR7 Antibody Protects Against Lupus Nephritis in NZBWF1 Mice by Targeting B Cells and Patrolling Monocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Murakami Yusuke、Fukui Ryutaro、Tanaka Reika、Motoi Yuji、Kanno Atsuo、Sato Ryota、Yamaguchi Kiyoshi、Amano Hirofumi、Furukawa Yoichi、Suzuki Hitoshi、Suzuki Yusuke、Tamura Naoto、Yamashita Naomi、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 0-0
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.777197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2020 guide for the diagnosis and treatment of interstitial lung disease associated with connective tissue disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondoh Y,Makino S,Ogura T,Suda T,Tomioka H,Amano H（計43名中6番目）
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 59 号: 6 ページ: 709-740
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.04.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combining maintenance therapy with hydroxychloroquine increases LLDAS achievement rates in individuals with stable systemic lupus erythematosus (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Mai、Minowa Kentaro、Amano Hirofumi、Asai Yuki、Yamaji Ken、Tamura Naoto
  • 雑誌名: Lupus 巻: 30 号: 9 ページ: 1378-1384
  • DOI: 10.1177/09612033211014272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role for mucosal-associated invariant T cells as regulators and therapeutic targets in systemic lupus erythematosus (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama G, Chiba A, Suzuki H, Nomura A, Mizuno T, Kuga T, Nakamura S, Amano H, Hirose S, Yamaji K, Suzuki Y, Tamura N, Miyake S
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 29 ページ: 2681-2681
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of NCF1 polymorphism with systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis but not with ANCA-associated vasculitis in a Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Nozomi、Kawasaki Aya、Matsushita Takashi、Amano Hirofumi、Tsuchiya Naoyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16366-16366
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52920-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First external validation of sensitivity and specificity of the European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) classification criteria for idiopathic inflammatory myopathies with a Japanese cohort (2019)
  • 著者名/発表者名: Jinnin Masatoshi、Ohta Akiko、Ishihara Shoichiro、Amano Hirofumi、Atsumi Tatsuya、Fujimoto Manabu、Kanda Takashi、Kawaguchi Yasushi、Kawakami Atsushi、Mimori Akio、Mimori Tsuneyo、Mimura Toshihide、Muro Yoshinao、Sano Hajime、Shimizu Jun、et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 号: 3 ページ: 387-392
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinical Analysis of 34 cases of Cardiac Complications Requiring Surgical Intervention in Systemic Lupus Erythematosus and Assessment about Mechanism of Development with immunological Analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Toshio Kawamoto, Hirofumi Amano, Satoshi Matsushita, Kentaro Minowa, Masakazu Matsushita, Ken Yamaji, Atsushi Amano, Naoto Tamura
  • 学会等名: The Annual European Congress of Rheumatology(EULAR) Copenhagen, Denmark
  • 国際学会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者における生活の質,骨密度, 睡眠時間に関する検討:順天堂SLE前向きレジストリ研究(JUMP study)より (2022)
  • 著者名/発表者名: 松下雅和, 小笠原倫大, 多田久里守, 草生真規雄, 箕輪健太郎, 安倍能之, 天野浩文, 塚原隆伊, 森本真司, 野澤和久, 松平蘭, 片桐彰, 山路健, 田村直人
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 当院において心臓手術を施行したSLE患者の特徴と病態解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河本敏雄, 天野浩文, 松下 訓, 箕輪健太郎, 村山 豪, 草生真規雄, 松下雅和, 山路 健, 田村 直人
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 日本人集団におけるXL9領域バリアントおよびHLA-DRB1*15:01と全身性エリテマトーデスの関連解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川崎綾, 近藤裕也,藤本隆, 松本功, 草生真規雄, 天野浩文, 田村直人, 草薙恭圭, 伊藤健司, 住田孝之, 土屋尚之
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 血清反応陰性全身性強皮症の二症例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今高之, 萩原通友, 佐伯志津香, 天野浩文
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 気管支喘息と血管炎治療の両立が困難であったEGPA症例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 萩原通友, 今高之, 佐伯志津香, 天野浩文
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 当院でSLEに心臓疾患手術を要した症例の臨床及び病理組織学的な検討-関節リウマチ症例との比較を含めて (2022)
  • 著者名/発表者名: 河本敏雄, 天野浩文, 松下 訓, 箕輪健太郎, 松下雅和, 山路 健, 田村 直人
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 本人集団におけるXL9領域バリアントおよびHLA-DRB1*15:01と全身性エリテマトーデスの関連解析. (2022)
  • 著者名/発表者名: 川崎綾, 近藤裕也,藤本隆, 松本功, 草生真規雄, 天野浩文, 田村直人, 草薙恭圭, 伊藤健司, 住田孝之, 土屋尚之
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] A study on the achievement of lupus low disease activity state and quality of life in patients with systemic lupus erythematosus: From the Juntendo University SLE prospective restry study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushita-M , Amano-H , Nozawa-K, Ogasawara-M, Tada-K, Kazuo-K, Kusaoi-M, Kawamoto-T, Minowa-K, Ando-S, Nemoto-T, Abe-Y, Hayashi-E, Murayama-G, Tsukahara-Y, Yamanaka-K, Morimoto-S, Yang-K, Matsudaira-R, Katagiri-A, Nakiri-Y, Takasaki-Y, Yamaji-K, Tamura-N
  • 学会等名: The Annual European Congress of Rheumatology(EULAR)
• [学会発表] Monocyteの活性化と自己免疫疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大辻希樹, 天野浩文, 岡崎英規, 西村裕之, 広瀬幸子
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 維持期全身性エリテマトーデス患者へのヒドロキシクロロキン2年間の追加投与効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田舞, 箕輪健太郎, 天野浩文, 浅井悠貴, 山路健, 田村直人
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 当院において心臓手術を施行したSLE患者の特徴と病態解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河本敏雄, 天野浩文, 吉田舞, 箕輪健太郎, 松下雅和, 山路健, 田村直人
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者におけるループス低疾患活動状態の達成と生活の質に関する検討：順天堂SLE前向きレジストリ研究（JUMP study）より (2020)
  • 著者名/発表者名: 松下雅和, 天野浩文, 野澤和久, 小笠原倫大, 多田久里守, 建部一夫, 草生真規雄, 河本敏雄, 箕輪健太郎, 安藤誠一郎, 根本卓也, 安倍能之, 林絵利, 村山豪, 塚原隆伊, 山中健次郎, 梁広石, 松平蘭, 片桐彰, 名切裕, 髙崎芳成, 山路健, 田村直人
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスの病態におけるTLR7の役割についての検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上祐輔, 福井竜太郎, 天野浩文, 鈴木仁, 本井祐二, 田村直人, 三宅健介
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ベリムマブ導入により抗DNA抗体価が陰転化していたが、TMAで再燃した全身性エリテマトーデスの一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 箕輪健太郎, 天野浩文, 富田裕之, 宮下知子, 安倍能之, 多田久里守, 山路健, 田村直人
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] SLEに併発した心臓疾患で手術を要した30例に於ける臨床的特徴と発症機序の考察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河本敏雄, 天野浩文, 松下訓, 箕輪健太郎, 山路健, 田村直人
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] シェーグレン症候群の長期経過中に肺高血圧症を続発し,ステロイドに対する反応性が良好であった一例. (2019)
  • 著者名/発表者名: 135.小山真由子, 松下雅和, 久我大雅, 安藤誠一郎, 今高之, 多田久里守, 天野浩文, 山路健, 田村直人.
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会.2019.4-15-17
• [学会発表] 心臓血管手術を要したSLE患者における弁膜症,虚血性心疾患,大動脈瘤の特徴とその比較について (2019)
  • 著者名/発表者名: 136.河本敏雄, 天野浩文, 箕輪健太郎, 吉田舞, 浅井悠貴, 山路健, 田村直人.
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会.2019.4-15-17
• [学会発表] SLE患者における抗U1-RNP抗体,抗Sm抗体の陽転化についての解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 箕輪健太郎, 天野浩文, 浅井悠貴, 吉田舞, 河野晋也, 安藤誠一郎, 山路健, 田村直人.
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会.2019.4-15-17
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者における不可逆的腎不全患者の検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田舞, 箕輪健太郎, 天野浩文, 山路健, 田村直人.
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会.2019.4-15-17
• [学会発表] 抗CD11b抗体投与によるFcγRIIB欠損マウスに自然発症する関節炎の抑制効果. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大辻希樹, 天野浩文, 岡崎英規, 西村裕之, 広瀬幸子.
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会.2019.4-15-17
• [学会発表] MAIT細胞-全身性エリテマトーデスの新規治療ターゲット (2019)
  • 著者名/発表者名: 村山豪, 千葉麻子, 天野浩文, 山路健, 田村直人, 三宅幸子.
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会.2019.4-15-17
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスにおける不可逆的腎不全患者の臨床的特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田舞, 箕輪健太郎, 天野浩文, 山路健, 田村直人.
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会 2019.10.17-19
• [学会発表] SLEに併発した心臓疾患で手術を要した30例の解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 河本敏雄, 天野浩文, 松下訓, 箕輪健太郎, 吉田舞, 山路健, 天野篤, 田村直人
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会 2019.10.17-19
• [学会発表] Mucosal-associated Invariant T Cells Can Be Therapeutically Targeted in Lupus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Goh Murayama, Asako Chiba, Tomohiro Mizuno, Atsushi Nomura, Taiga Kuga, Hirofumi Amano, Ken Yamaji, Naoto Tamura, Sachiko Miyake.
  • 学会等名: 85th Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology, Atlanta, Georgia, Norvember8-13, 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Contribution of monocyte subsets in autoimmune diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mareki Ohtsuji, Qingshun Lin, Hidehiro Fukuyama, Hirofumi Amano, Hiroyuki Nishimura, J Sjef Verbeek, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会.2019.12.11-13
• [学会発表] MAIT cells enhance autoreactive B cell responses in a murine model of lupus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taiga Kuga, Gou Murayama, Asako Chiba, Tomohiro Mizuno, Atsushi Nomura, Hirofumi Amano, Sachiko Hirose, Ken Yamaji, Naoto Tamura, Sachiko Miyake.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会.2019.12.11-13
• [図書] リウマチ病学テキスト（改訂第3版） (2022)
  • 著者名/発表者名: 日本リウマチ財団教育研修委員会、日本リウマチ学会生涯教育委員会（天野浩文）
  • 総ページ数: 608
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524231584
• [図書] 膠原病に伴う間質性肺疾患 診断・治療指針2020「第2章各論4全身性エリテマトーデス」「第5章 薬物療法以外1アフェレシス療法」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 天野浩文: 日本呼吸器学会・日本リウマチ学会合同 膠原病に伴う間質性肺疾患 診断・治療指針作成委員会編
  • 総ページ数: 227
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779223686
• [図書] 全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班）、日本リウマチ学会
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525234713
• [図書] 今日の治療指針 2019年版［IgG4関連疾患］ (2019)
  • 著者名/発表者名: 福井次矢、高木誠、小室一成［編集］ ［IgG4関連疾患］天野浩文
  • 出版者: 医学書院