| 研究課題/領域番号 |
19K08919
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
池田 由美 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (70826156)
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| 研究分担者 |
吉本 桂子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (20383292)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | シェーグレン症候群 / 単球 / Toll様受容体 / BAFF受容体 / 組織傷害 / TLR |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らはこれまでの知見よりSS単球のBAFFによるBR3を介した活性化が病態形成において極めて重要な役割を担っており、単球におけるBR3発現亢進が抑制されれば単球におけるBAFFシグナルが抑制されBAFFによる組織障害分子の産生が抑制されSSにおける組織障害の抑制及び改善につながると仮説した。さらにヒト単球細胞株をTLR ligandsで刺激した場合、細胞上のBR3発現が亢進すること、Toll様受容体（TLR）の発現がSS患者の単球において亢進していることを見出した。本研究ではSS患者単球におけるTLRを介したシグナルが関与するBR3発現亢進機序を解明し新規治療標的とその阻害剤の探索を行う。
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| 研究成果の概要 |
本研究は指定難病であるシェーグレン症候群（SS）の組織傷害における単球の活性化が寄与する病態解明と新規治療標的の探索を目的とする。研究代表者らはSS患者末梢血単球でのBAFF受容体（BR3）発現亢進が患者臨床指標と相関し、BR3を介したBAFFによる単球の活性化がSS病態に寄与する可能性を示した。本研究では単球におけるBR3発現亢進の分子機構を明らかにするため、TLRに着目し、ヒト単球由来細胞株や末梢血単球を用いてBR3発現へ関与するTLRシグナルの詳細解明を試みた。その結果患者単球でのTLR4経路の複数のシグナル分子のリン酸化が健常人と比較して亢進しており病態と関連することが明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
研究代表者らのこれまでの研究成果より、単球におけるTLR発現亢進に起因したBR3発現異常が単球を活性化しSS患者の病変部位の組織障害を引き起こすという独自の仮説に基づく病態解明の取り組みは新規治療標的の探索を可能にし、極めて独自性、新規性、創造性が高いと考える。本研究の成果はSS病態形成機序の解明に伴う、新たな治療標的タンパク質の探索及び同定につながり、標的タンパク質の作用を制御する化合物はSS根治的治療薬のシーズとなり得る。よって本研究は学術的に有意義であるばかりでなく、根治療薬の存在しない免疫難病分野への新規治療薬の提供という点において社会的貢献度も高い。
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