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TNF受容体関連周期性疾患の疾患モデル細胞・モデルマウス作成と病態解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K08923
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
研究機関川崎医科大学

研究代表者

平野 紘康  川崎医科大学, 医学部, 講師 (10454828)

研究分担者 向井 知之  川崎医科大学, 医学部, 准教授 (00454421)
井関 將典  川崎医科大学, 医学部, 講師 (30532353)
守田 吉孝  川崎医科大学, 医学部, 教授 (50346441)
松崎 秀紀  県立広島大学, 生命環境学部, 助教 (80335463)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワードTNF受容体関連周期性症候群 / TRAPS / 自己炎症性疾患 / TNF / マウスモデル / 疾患モデルマウス / ゲノム編集 / TNF受容体 / マクロファージ
研究開始時の研究の概要

本研究では1型TNF受容体の遺伝子変異により生じるTNF受容体関連周期性症候群(TNF-receptor associated periodic syndrome; TRAPS)の病態解明を行ない、新規治療戦略の探索を行なう。本研究ではゲノム編集技術を用いてTRAPS変異を有するヒト不死化細胞株およびTRAPS変異マウスを作成する。同疾患モデル細胞・マウスを用いて、炎症惹起因子・小胞体ストレス・炎症反応などTRAPSの病態解析を行なう。本研究はTRAPSのみならずTNF-TNFRシグナルを介する種々の炎症性疾患および他の自己炎症性疾患の病態理解や新規治療戦略の展開につながるものと考える。

研究成果の概要

TRAPS変異モデルマウス(T79M、G87V、C62Y、T90I変異)4系統を用いて解析を行った。炎症惹起刺激としてLPS+D-Galactosamineの投与を行ったところ、野生型・T90Iで致死的反応を認める一方、T79M、G87V変異マウスでは致死的反応が低下した。マウス骨髄由来マクロファージを用いた実験で、T79M、G87V変異細胞はTNFに対する反応性が低下しており、その機序として、TNFR1の細胞表面発現が低下していた。本研究で検討した刺激においては、炎症病態の再現はできておらず、病態特異的な他の炎症惹起因子が存在することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TRAPSは自己炎症性疾患のプロトタイプとされているが、その病態の詳細は未だ不明である。TRAPSモデルマウスを用いた本研究では、ヒト患者同様の炎症病態を再現することは出来なかったが、TRAPS変異がTNFR1の挙動・機能にどのように影響するかが明らかとなった。本研究での知見の一部は既報と相反するものであり、現在までの知見を修正する報告となった。これらTRAPS変異マウスの解析を進めることで、TRAPSの病態解明、さらにはTNFR1を介する炎症性疾患の病態理解につながると考える。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] In vivo analysis of thrombus formation in arthritic mice2020

    • 著者名/発表者名
      Tsuji S, Mukai T, Hirano H, Morita Y
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol

      巻: 30 号: 2 ページ: 1-6

    • DOI

      10.1080/14397595.2020.1740401

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Functional analysis of a novel G87V TNFRSF1A mutation in patients with TNF receptor-associated periodic syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Tsuji, S. Matsuzaki, H. Iseki, M. Nagasu, A. Hirano, H. Ishihara, K. Ueda, N. Honda, Y. Horiuchi, T. Nishikomori, R. Morita, Y. Mukai, T.
    • 雑誌名

      Clin Exp Immunol

      巻: 198 号: 3 ページ: 416-429

    • DOI

      10.1111/cei.13365

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] セルトリズマブペゴル投与中にIgA血管炎を発症した1例2021

    • 著者名/発表者名
      山本晋太郎, 向井知之, 藤田俊一, 小出侑佳, 赤木貴彦, 長洲晶子, 平野紘康, 守田吉孝
    • 学会等名
      第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬治療中に発症した関節炎2例2021

    • 著者名/発表者名
      山本晋太郎, 藤田俊一, 澤近弘, 辻尚子, 赤木貴彦, 平野紘康, 向井知之, 守田吉孝
    • 学会等名
      第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] The Study of the Novel G87V Mutation in the TNFRSF1A Gene Identified in a Family with TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome (TRAPS)2019

    • 著者名/発表者名
      Shoko Tsuji, Hidenori Matsuzaki, Masanori Iseki, Akiko Nagasu, Hiroyasu Hirano, Katsuhiko Ishihara, Naoyasu Ueda, Yoshitaka Honda, Takahiko Horiuchi, Ryuta Nishikomori, Yoshitaka Morita, Tomoyuki Mukai
    • 学会等名
      2019 American College of Rheumatology(ACR) Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] TNF受容体関連周期性症候群 (TRAPS) 患者におけるG87V変異 TNFRSF1Aの同定と機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      向井知之, 辻尚子, 松崎秀紀, 井関將典, 長洲晶子, 平野紘康, 石原克彦, 上田尚靖, 本田吉孝, 堀内孝彦, 西小森隆太, 守田 吉孝
    • 学会等名
      第47回日本臨床免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] The Study of the novel G58V mutation in the TNFRSF1A gene identified in a family with TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome(TRAPS)2019

    • 著者名/発表者名
      Shoko Tsuji, Tomoyuki Mukai, Akiko Nagasu, Hiroyasu Hirano, Masanori Iseki, Takahiro Horiuchi, Ryuta Nishikomori, Yoshitaka Morita
    • 学会等名
      The 63rd Annual General Assembly and Scientific Meeting of the Japan College of Rheumatology
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 川崎医科大学 総合内科学1教室 教室紹介

    • URL

      https://m.kawasaki-m.ac.jp/classroom/course.php?id=450

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 川崎医科大学 リウマチ・膠原病学教室 教室紹介

    • URL

      https://m.kawasaki-m.ac.jp/classroom/course.php?id=447

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 川崎医科大学 リウマチ・膠原病学 研究テーマ

    • URL

      https://www.kawasaki-m.ac.jp/rheumatology/kenkyuutte-ma.html

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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