| 研究課題/領域番号 |
19K08923
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
平野 紘康 川崎医科大学, 医学部, 講師 (10454828)
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| 研究分担者 |
向井 知之 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (00454421)
井関 將典 川崎医科大学, 医学部, 講師 (30532353)
守田 吉孝 川崎医科大学, 医学部, 教授 (50346441)
松崎 秀紀 県立広島大学, 生命環境学部, 助教 (80335463)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | TNF受容体関連周期性症候群 / TRAPS / 自己炎症性疾患 / TNF / マウスモデル / 疾患モデルマウス / ゲノム編集 / TNF受容体 / マクロファージ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では1型TNF受容体の遺伝子変異により生じるTNF受容体関連周期性症候群（TNF-receptor associated periodic syndrome; TRAPS）の病態解明を行ない、新規治療戦略の探索を行なう。本研究ではゲノム編集技術を用いてTRAPS変異を有するヒト不死化細胞株およびTRAPS変異マウスを作成する。同疾患モデル細胞・マウスを用いて、炎症惹起因子・小胞体ストレス・炎症反応などTRAPSの病態解析を行なう。本研究はTRAPSのみならずTNF-TNFRシグナルを介する種々の炎症性疾患および他の自己炎症性疾患の病態理解や新規治療戦略の展開につながるものと考える。
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| 研究成果の概要 |
TRAPS変異モデルマウス（T79M、G87V、C62Y、T90I変異）4系統を用いて解析を行った。炎症惹起刺激としてLPS+D-Galactosamineの投与を行ったところ、野生型・T90Iで致死的反応を認める一方、T79M、G87V変異マウスでは致死的反応が低下した。マウス骨髄由来マクロファージを用いた実験で、T79M、G87V変異細胞はTNFに対する反応性が低下しており、その機序として、TNFR1の細胞表面発現が低下していた。本研究で検討した刺激においては、炎症病態の再現はできておらず、病態特異的な他の炎症惹起因子が存在することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
TRAPSは自己炎症性疾患のプロトタイプとされているが、その病態の詳細は未だ不明である。TRAPSモデルマウスを用いた本研究では、ヒト患者同様の炎症病態を再現することは出来なかったが、TRAPS変異がTNFR1の挙動・機能にどのように影響するかが明らかとなった。本研究での知見の一部は既報と相反するものであり、現在までの知見を修正する報告となった。これらTRAPS変異マウスの解析を進めることで、TRAPSの病態解明、さらにはTNFR1を介する炎症性疾患の病態理解につながると考える。
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