研究課題
基盤研究(C)
免疫チェックポイント阻害薬を用いたがん免疫療法では、自己免疫機序が想定される免疫関連有害事象(irAEs)の発生が課題であるが、発症機序は不明で、有用な動物モデルもないのが現状である。最も広く使用されている抗PD-1抗体では、irAEsとして甲状腺機能異常症の頻度が高い。本課題では、抗PD-1抗体誘発甲状腺炎マウスモデルを開発し、甲状腺irAEs発症に関与する特異的リンパ球を同定する。甲状腺およびその他のirAEs患者検体においてマウスモデルの結果を検証し、ヒトのirAEsに共通する炎症発症機構を解明する。irAEsの発症機序を解明し、がん免疫療法の発展および自己免疫疾患の病態解明へ繋げる。
抗PD-1抗体療法では破壊性甲状腺炎が高率に発症するがその機序は不明であった。本研究では、サイログロブリン(Tg)を皮下投与した後に抗PD-1抗体を投与し、破壊性甲状腺炎マウスモデルを確立した。本モデルにおいて、発症時にCD4陽性メモリーT細胞の増加、CD4陽性T細胞のTg特異的反応性および細胞傷害蛋白の発現が示された。破壊性甲状腺炎の発症はCD4陽性T細胞の除去により完全に抑制されたこと、発症マウス由来CD4陽性T細胞の移植によりレシピエントマウスで甲状腺濾胞の破壊が認められたことから、抗PD-1抗体による破壊性甲状腺炎の発症には細胞傷害性CD4陽性T細胞が必須であることが示された。
免疫チェックポイント阻害薬は細胞傷害作用を有するCD8陽性T細胞の活性化を介して抗腫瘍作用を発揮するが、免疫機序の関与する有害事象（irAEs）の発生が問題となっている。本研究より、抗PD-1抗体による破壊性甲状腺炎の発症には細胞傷害作用を示すCD4陽性T細胞が必須の役割を果たしていることが明らかとなった。本結果は、現在広く使用されている抗PD-1抗体による副作用の機序の解明およびその予防法の確立に繋がる成果と考えられる。
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Science Translational Medicine
巻: 13 号: 593
10.1126/scitranslmed.abb7495
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
巻: 107 号: 4 ページ: e1620-e1630
10.1210/clinem/dgab829
Endocrinology and Metabolism
巻: 36 号: 2 ページ: 312-321
10.3803/enm.2021.1007
医学のあゆみ
巻: 276 ページ: 782-785
日本内科学会雑誌
巻: 109 ページ: 705-711
臨床消化器内科
巻: 35 ページ: 506-510
今日の診断指針第8版
巻: - ページ: 107-110
免疫チェックポイント阻害薬実践ガイドブック
巻: - ページ: 99-102
British Journal of Cancer
巻: 122 号: 6 ページ: 771-777
10.1038/s41416-020-0736-7
Endocrine Journal
巻: 66 号: 7 ページ: 581-586
10.1507/endocrj.EJ19-0163
130007684340
