血管内皮細胞の選択的インスリン抵抗性を介した動脈硬化発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K08991
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 公益財団法人朝日生命成人病研究所
• 研究代表者: 窪田 哲也 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授(移行) (60385698)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インスリン抵抗性 / 血管内皮細胞 / 動脈硬化 / インスリンシグナル

研究開始時の研究の概要

肥満・2型糖尿病の血管内皮細胞では、「血管内皮細胞の選択的インスリン抵抗性」が惹起され、その結果動脈硬化症を発症すると考えられているが、その詳細なメカニズムは不明である。そこで本研究では、第一にリゾフォスファチジルコリン(16:0)がどのように血管内皮細胞のIRS-2の発現を調節しているのか、またそれによって「血管内皮細胞の選択的インスリン抵抗性」を発症するのかどうか検討する。第二に血管内皮細胞でIRS-2が低下すると、本当に動脈硬化症を発症するのかどうかについて血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスを作成し、粥状動脈硬化とそのメカニズムについて検討する。

研究成果の概要

血管内皮細胞でIRS-2が低下すると、本当に動脈硬化症を発症する のかどうかについて血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスを作成し、高コレステロール食負荷を15週間行った。大動脈弁輪部の粥状動脈硬化を検討したところ、血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスでは有意に粥状動脈硬化が亢進していた。また血管においてMCP-1やiNOSといった炎症性サイトカインやICAM1やVCAM1といった接着因子が上昇していた。以上のことから血管内皮細胞でIRS-2が低下すると炎症性サイトカインが増加し、動脈硬化が惹起されることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満や2型糖尿病は動脈硬化発症の重要なリスクファクターの一つであるが、なぜ肥満や2型糖尿病で動脈硬化が促進するのかは十分に解明されていない。血管内皮細胞は、動脈硬化発症・進展にも重要な役割を果たしており、「血管内皮細胞の選択的インスリン抵抗性」に着目した研究は、上流にある肥満や2型糖尿病と下流にある合併症としての動脈硬化症を包括的に解明しようとするものでありきわめて意義深い。本研究で血管内皮細胞のインスリンシグナル、特に選択的インスリン抵抗性を介した動脈硬化症における役割が解明されることにより、これまでにない新規の抗動脈硬化薬の発見という画期的な意義が予想される

研究成果

• [雑誌論文] Lack of Brain Insulin Receptor Substrate-1 Causes Growth Retardation, With Decreased Expression of Growth Hormone?Releasing Hormone in the Hypothalamus (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takanori、Kubota Tetsuya、Mariko Inoue、Takamoto Iseki、Aihara Masakazu、Sakurai Yoshitaka、Wada Nobuhiro、Miki Takashi、Yamauchi Toshimasa、Kubota Naoto、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 70 号: 8 ページ: 1640-1653
  • DOI: 10.2337/db20-0482
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midlobular zone 2 hepatocytes: A gatekeeper of liver homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Naoto、Kubota Tetsuya、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 33 号: 5 ページ: 855-856
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2021.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetes management by either telemedicine or clinic visit improved glycemic control during the coronavirus disease 2019 pandemic state of emergency in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Onishi Yukiko、Yoshida Yoko、Takao Toshiko、Tahara Tazu、Kikuchi Takako、Kobori Toshiko、Kubota Tetsuya、Shimmei Asuka、Iwamoto Masahiko、Kasuga Masato
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 2 ページ: 386-390
  • DOI: 10.1111/jdi.13546
  • 査読あり
• [雑誌論文] AST-120 Treatment Alters the Gut Microbiota Composition and Suppresses Hepatic Triglyceride Levels in Obese Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiraga Yuki、Kubota Tetsuya、Katoh Makoto、Horai Yasushi、Suzuki Hiroyuki、Yamashita Yusuke、Hirata Rieko、Moroi Masao
  • 雑誌名: Endocrine Research 巻: 46 号: 4 ページ: 178-185
  • DOI: 10.1080/07435800.2021.1927074
  • 査読あり
• [雑誌論文] A xanthene derivative, DS20060511, attenuates glucose intolerance by inducing skeletal muscle-specific GLUT4 translocation in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Furuzono Shinji、Kubota Tetsuya、Taura Junki、Konishi Masahiro、Naito Asuka、Tsutsui Masato、Karasawa Hiroshi、Kubota Naoto、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 994-994
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02491-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stool pattern is associated with not only the prevalence of tumorigenic bacteria isolated from fecal matter but also plasma and fecal fatty acids in healthy Japanese adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Daiki、Murakami Haruka、Ohno Harumi、Tanisawa Kumpei、Konishi Kana、Todoroki-Mori Kikue、Tsunematsu Yuta、Sato Michio、Ogata Yuji、Miyoshi Noriyuki、Kubota Naoto、Kunisawa Jun、Wakabayashi Keiji、Kubota Tetsuya、Watanabe Kenji、Miyachi Motohiko
  • 雑誌名: BMC Microbiology 巻: 21 号: 1 ページ: 196-196
  • DOI: 10.1186/s12866-021-02255-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol turnover (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Shimanaka Y, Caddeo A, Kubo T, Mao Y, Kubota T, Kubota N, Yamauchi T, Mancina RM, Baselli G, Luukkonen P, Pihlajamaki J, Yki-Jarvinen H, Valenti L, Arai H, Romeo S, Kono N.
  • 雑誌名: Gut 巻: 70 号: 1 ページ: 180
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-320646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insulin- and Lipopolysaccharide-Mediated Signaling in Adipose Tissue Macrophages Regulates Postprandial Glycemia through Akt-mTOR Activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Toda G、Soeda K、Okazaki Y、Kobayashi N、Masuda Y、Arakawa N、Suwanai H、Masamoto Y、Izumida Y、Kamei N、Sasako T、Suzuki R、Kubota T、Kubota N、Kurokawa M、Tobe K、Noda T、Honda K、Accili D、Yamauchi T、Kadowaki T、Ueki K
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 79 号: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2020.04.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between tear and blood glucose concentrations: Random intercept model adjusted with confounders in tear samples negative for occult blood (2020)
  • 著者名/発表者名: Aihara Masakazu、Kubota Naoto、Minami Takahiro、Shirakawa Rika、Sakurai Yoshitaka、Hayashi Takanori、Iwamoto Masahiko、Takamoto Iseki、Kubota Tetsuya、Suzuki Ryo、Usami Satoshi、Jinnouchi Hideaki、Aihara Makoto、Yamauchi Toshimasa、Sakata Toshiya、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 2 ページ: 266-276
  • DOI: 10.1111/jdi.13344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects of diet- and genetically-induced brain insulin resistance on amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Wakabayashi, Kazuki Yamaguchi, Kentaro Matsui, Toshiharu Sano, Tetsuya Kubota, Tadafumi Hashimoto, Ayako Mano, Kaoru Yamada, Yuko Matsuo, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 14 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s13024-019-0315-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate Lymphoid Cells in the Induction of Obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Moro K, Kubota T, Kubota N, Kato T, Ohno H, Nakae S, Saito H, Koyasu S.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 28 号: 1 ページ: 202-217
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高インスリン血症によるM2マクロファージ活性化障害 (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田 哲也, 窪田 直人, 門脇 孝
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトの腸内細菌叢とインスリン抵抗性におけるMulti-Omics解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人, 竹内 直志, 窪田 哲也, 水野 由子, 山道 信毅, 大野 博司, 門脇 孝
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 経口吸着炭薬は肥満2型糖尿病モデルマウスの脂肪肝 を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田 哲也, 平賀 由起, 加藤 誠, 諸井 雅男
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 病態発症における臓器内・臓器間のインスリン作用失調メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也
  • 学会等名: インスリン分泌セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 当院における2型糖尿病患者の初診時臨床像の過去30年間の変遷 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小堀勤子, 大西 由希子, 吉田洋子, 高尾 淑子, 田原たづ, 菊池 貴子, 窪田 哲也, 岩本 真彦, 震明 あすか, 春日 雅人
  • 学会等名: 第117回日本内科学会
• [学会発表] 化合物Xは骨格筋特異的 にGLUT4の translocationを増強し糖取り込みを改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、田浦順樹、古薗信二、唐澤博史、門脇孝、窪田直人:
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 院における過去30年間の初診時糖尿病性網膜症の頻度や重症度の変遷 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、吉田洋子、高尾淑子、大西由希子、田原たづ、菊池貴子、震明あすか、岩本真彦、小堀勤子、春日雅人
  • 学会等名: 第35回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 肥満におけるM2マクロファージ活性化障害機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、門脇孝
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞のIRS-2は動脈硬化 抑制に働く (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、林高則、相原允一、山内敏正、門脇孝
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 血管内皮細胞のIrs2は動脈硬化に抑制的に働く (2019)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也、窪田直人、林 高則、相原允一、山内敏正、門脇 孝
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌学会
• [図書] 肥満に伴う高インスリン血症による M2a-subtype マクロファージ活性化機構の破綻 (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也, 井上真理子, 窪田直人, 門脇 孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本肥満学会誌