| 研究課題/領域番号 |
19K09007
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 鈴鹿医療科学大学 (2020-2023)
高知大学 (2019) |
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研究代表者 |
岩崎 泰正 鈴鹿医療科学大学, 保健衛生学部, 教授 (30303613)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | プロオピオメラノコルチン / ストレス / ネガティブフィードバック / グルココルチコイド / 下垂体 / GDF15 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
視床下部・下垂体・副腎系におけるネガティブフィードバック調節の分子機序解明に焦点を当てた今回の研究では、グルココルチコイド受容体 (GR) と相互作用する可能性の高い４つのシグナル伝達因子、すなわち Rasd1（Dexras1)、HDAC6、FKBP5、FKBP4、ならびに ACBD7 を対象とした検討を行う。特に前４者がグルココルチコイドで誘導され POMC（またはCRH）遺伝子発現の抑制性調節に関与しているか否か、また ACBD7 がレプチン存在下で発現が誘導され、弓状核 POMC 遺伝子の発現誘導に関与しているか否かを、主として in vitro の系を用いて解析する。
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| 研究実績の概要 |
本研究課題の目標は、視床下部・下垂体・副腎系（HPA軸）のネガティブフィードバック調節を制御する分子機序を明らかにすることである。副腎皮質から分泌されたグルココルチコイド(GC)は、直接間接に下垂体POMC発現に抑制的に作用する。その機序を明らかにするため弘前大学蔭山准教授と連携した研究を本年度も継続した。
昨年度までの研究において私どもは、サイトカインの一種であるGDF15が下垂体レベルにおいてグルココルチコイドによるPOMCへのネガティブフィードバックに関与していることを明らかにした (Peptides, 2022; 155:170841)。本年度は、GDF15がHPA軸の最上位ホルモンである視床下部CRH発現細胞に及ぼす影響を、視床下部CRH発現神経細胞株4B細胞を用いて検討した。
その結果、1) 4B細胞にGDF15の特異的受容体であるGFRALの発現を認めた。2) GDF15はGFRALを介してCRH遺伝子の転写活性とmRNA量を増加させた。3）上記の作用には、AKTリン酸化、extracellular signal-related kinase、およびCREBが関与していた。これらの結果から、GDF15はストレス関連サイトカインとして、視床下部レベルでCRHの発現調節に促進的に関与していることが明らかとなった。
CRHは抑制作用を有することは古くから知られている。またGDF15はin vivoにおいて摂食抑制作用を呈することも他の研究により明らかにされている。ストレス時に発現が誘導るGFD15は、GCと同様に下垂体レベルでPOMC発現に対しネガティブフィードバック作用を発揮するが、視床下部では急性ストレス時の食欲不振に関与している可能性がある。
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