Ketosis-prone diabetesにおける細胞性免疫異常

• 研究課題/領域番号: 19K09010
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 島田 朗 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60206167)
• 研究分担者: 及川 洋一 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (30296561)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 糖尿病 / 細胞性免疫 / 外分泌酵素 / HLA / インスリン

研究開始時の研究の概要

特別な誘因なくケトーシスになるketosis-prone diabetes（以下、KPD）におけるインスリン分泌低下が経年的に進行性であることを見出したことから、膵ベータ細胞破壊により発症する糖尿病である１型糖尿病に類似の病態を本疾患が有するのではないかという仮説を立てた。そこで今回、KPDに１型糖尿病において認められる細胞性免疫異常があるのかどうか、またその遺伝背景はどうかについて多数例で検討し、その病態解明を図ることを目指す。

研究成果の概要

肥満があるにも関わらず、特別な誘因なくケトーシスになる”ketosis-prone diabetes（以下、KPD）”は、糖尿病ケトアシドーシスの20%を占める極めて重要な病態である。
われわれは、KPDが１型糖尿病と同様、インスリン分泌低下が経年的に進行性であり、膵島関連抗原特異的細胞性免疫異常、膵外分泌酵素異常を認めることを見出した。一方、HLA型は１型糖尿病の疾患感受性ではなく、外分泌組織に炎症を起こす自己免疫疾患に感受性であるDRB1*08:03が多いことを見出した。
本研究の結果は、不均一な糖尿病の病態を細胞性免疫能にて整理し、新たな疾患概念の確立に寄与する可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

KPD(ketosis-prone diabetes)と通常のケトーシスを伴わない２型糖尿病の病態が異なり、１型糖尿病との異同が明確になることで、治療介入が変わり、患者の予後を大きく左右する可能性がある。したがって、本研究は、KPDを１型糖尿病のいわば「亜型」としてとらえようとする視点から非常に独創的であり、学術的に高く、また、適切な対応をしないと致命的になる糖尿病ケトアシドーシスを繰り返し起こすリスクの高いKPDの病態を解明することで糖尿病診療に寄与することは、社会的にも大きな意味を持つと考える。

研究成果

• [雑誌論文] A patient with ketosis-prone type 2 diabetes showing nearly normalized glucose tolerance after recovery from severe diabetic ketoacidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Satomura Atsushi、Oikawa Yoichi、Sato Haruhiko、Takagi Sotaro、Yamashita Takuto、Shimada Akira
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 14 号: 1 ページ: 109-113
  • DOI: 10.1007/s13340-022-00599-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current clinical state of type 1 diabetes in Saitama prefecture (2022)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Yoichi、Hashimoto Koshi、Hara Kazuo、Morimoto Jiro、Namai Kazuyuki、Tanaka Akihiko、Tanaka Satoshi、Shimada Akira
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 13 号: 2 ページ: 436-446
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00557-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of Insulin Peptide specific Interferon-γ related Immune Responses in Ketosis-prone Type 2 Diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Satomura Atsushi、Oikawa Yoichi、Haisa Akifumi、Suzuki Seiya、Nakanishi Shunpei、Katsuki Takeshi、Shimada Akira
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 巻: 107 号: 5 ページ: e2124-e2132
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab912
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] On‐label use of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors might increase the risk of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Horii Takeshi、Oikawa Yoichi、Atsuda Koichiro、Shimada Akira
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 9 ページ: 1586-1593
  • DOI: 10.1111/jdi.13506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Type 1 Diabetes Database Study (TIDE-J): rationale and study design (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Chujo, Akihisa Imagawa, Kazuki Yasuda, Hisafumi Yasuda, Toshiaki Hanafus, Hiroshi Kajio, et al.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 13 号: 1 ページ: 288-294
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00541-2
  • NAID: 40022803046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycemic control status, diabetes management patterns, and clinical characteristics of adults with type 1 diabetes in Japan: Study of Adults’ Glycemia in T1DM subanalysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Abiru Norio、Shimada Akira、Nishimura Rimei、Matsuhisa Munehide、Ozaki Asuka、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 12 号: 4 ページ: 460-473
  • DOI: 10.1007/s13340-021-00504-7
  • NAID: 40022680897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bodyweight threshold for sudden onset of ketosis might exist in ketosis-prone type 2 diabetes patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satomura A, Oikawa Y, Haisa A, Inoue I, Noda M, Shimada A.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 11 ページ: 499-501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of autoimmunity in fulminant type 1 diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Y、Shimada A.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 11 号: 4 ページ: 329-335
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00460-8
  • NAID: 40022387422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bodyweight threshold for sudden onset of ketosis might exist in ketosis‐prone type2 diabetes patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Satomura Atsushi、Oikawa Yoichi、Haisa Akifumi、Inoue Ikuo、Noda Mitsuhiko、Shimada Akira
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 号: 2 ページ: 499-501
  • DOI: 10.1111/jdi.13120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of peripheral mononuclear cells producing interferon-γ in response to insulin B:9?23-related peptides in subtypes of type 1 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Yoichi、Sakamoto Kumiko、Satomura Atsushi、Haisa Akifumi、Katsuki Takeshi、Hattori Yutaka、Inoue Ikuo、Noda Mitsuhiko、Shimada Akira
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 208 ページ: 108260-108260
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.108260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 緩徐進行1型糖尿病における膵外分泌酵素についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 羽井佐 彬文, 中西 俊平, 鈴木 誠也, 里村 敦, 及川 洋一, 井上 郁夫, 島田 朗
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Ketosis prone Type 2 diabetesにおける膵外分泌酵素値と細胞性免疫指標の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 誠也, 里村 敦, 中西 俊平, 羽井佐 彬文, 及川 洋一, 島田 朗:
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Ketosis prone Type 2 diabetesにおけるインスリンペプチド反応性T細胞の臨床的重要性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 里村 敦, 及川 洋一, 中西 俊平, 鈴木 誠也, 羽井佐 彬文, 島田 朗
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病の治療 ーインスリンの歴史から実際、そして最新治療までー (2022)
  • 著者名/発表者名: 島田 朗
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 1 型糖尿病における抗原特異的免疫応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川 洋一
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 1型糖尿病における細胞性免疫指標の臨床的意義【シンポジウム】1型糖尿病と免疫のトピックス (2022)
  • 著者名/発表者名: 及川 洋一, 島田 朗
  • 学会等名: 第56回 糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] クエチアピンフマル酸塩の増量が血糖増悪に関与したと考えられた一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 晴彦, 髙木 荘太郎, 里村 敦, 一色 政志, 井上 郁夫, 島田 朗
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 正常耐糖能に復したことを確認したKetosis prone Type 2 diabetesの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森田 英生, 里村 敦, 髙木 荘太郎, 及川 洋一, 島田 朗
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 1型糖尿病の病態研究フロントライン 日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開（TIDE-J） (2021)
  • 著者名/発表者名: 梶尾 裕, 中條 大輔, 今川 彰久, 安田 和基, 霜田 雅之, 小谷 紀子, 阿比留 教生, 粟田 卓也, 池上 博司, 及川 洋一, 大澤 春彦, 香月 健志, 川﨑 英二, 小澤 純二, 島田 朗, 高橋 和眞, 土屋 恭一郎, 長澤 幹, 福井 智康, 安田 尚史, 春日 雅人, 小林 哲郎, 花房 俊昭
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Ketosis prone Type 2 diabetesにおける膵外分泌酵素の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 誠也, 里村 敦, 中西 俊平, 羽井佐 彬文, 及川 洋一, 井上 郁夫, 島田 朗
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 埼玉県の糖尿病専門医療施設における1型糖尿病の実態調査（第一報） (2021)
  • 著者名/発表者名: 及川 洋一, 田中 彰彦, 田中 聡, 生井 一之, 橋本 貢士, 原 一雄, 森本 二郎, 島田 朗
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Ketosis prone Type 2 diabetesにおけるインスリンペプチド反応性T細胞とHLAとの関係についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 里村 敦, 及川 洋一, 中西 俊平, 鈴木 誠也, 羽井佐 彬文, 井上 郁夫, 島田 朗
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病におけるインスリン分子特異的細胞性免疫応答の臨床的意義（シンポジウム） (2021)
  • 著者名/発表者名: 及川 洋一, 島田 朗
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開（TIDE-J）（第9報） (2021)
  • 著者名/発表者名: 梶尾 裕, 中條 大輔, 今川 彰久, 安田 和基, 霜田 雅之, 小谷 紀子, 阿比留 教生, 粟田 卓也, 池上 博司, 及川 洋一, 大澤 春彦, 香月 健志, 川﨑 英二, 小澤 純二, 島田 朗, 高橋 和眞, 土屋 恭一郎, 長澤 幹, 福井 智康, 安田 尚史, 春日 雅人, 小林 哲郎, 花房 俊昭
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Insulin peptide reactive T cells may reflect disease activity in ketosis-prone Type 2 diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satomura A, Suzuki S, Haisa A, Oikawa Y, Shimada A.
  • 学会等名: American Diabetes Association Virtual 80th Scientific Sessions,
  • 国際学会
• [学会発表] Higher frequency of HLA DRB1*08:03 and DRB1*04:01 were observed in A-beta+ ketosis-prone type 2 diabetes in Japanese subjects. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Satomura A, Haisa A, Oikawa Y.
  • 学会等名: American Diabetes Association Virtual 80th Scientific Sessions,
  • 国際学会
• [学会発表] ketosis prone Type 2 diabetesにおけるインスリンペプチド特異的T細胞反応の意義. (2020)
  • 著者名/発表者名: 里村 敦, 鈴木 誠也, 羽井佐 彬文, 及川 洋一, 井上 郁夫, 島田 朗
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病の成因 update. (2020)
  • 著者名/発表者名: 島田 朗
  • 学会等名: 第54回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] Significance of anti-insulin immune responses in autoimmune diabetes with HLA DR9 (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada A, Satomura A, Haisa A, Oikawa Y
  • 学会等名: 79th American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] インスリンペプチド特異的T細胞反応陽性のketosis prone Type 2 diabetes患者における患者背景の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 里村 敦, 羽井佐 彬文, 及川 洋一, 井上 郁夫, 島田 朗
  • 学会等名: 第19回日本先進糖尿病治療研究会・第17回1型糖尿病研究会
• [学会発表] 1型糖尿病～最近の話題と今後の展望～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 島田 朗
  • 学会等名: 第24回日本糖尿病教育・看護学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Ketosis prone Type 2 diabetesにおける体重・内因性インスリン分泌能の長期経過の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 里村 敦, 羽井佐 彬文, 及川 洋一, 井上 郁夫, 野田 光彦, 島田 朗
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] The Immunological Significance of Insulin Peptide in Type 1 Diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川 洋一, 里村 敦, 羽井佐 彬文, 坂元 久美子, 島田 朗
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [備考] 埼玉医科大学内分泌糖尿病内科 研究業績
  • URL: https://saitama-endodiab.jp/research1
• [備考] 埼玉医科大学 内分泌糖尿病内科 研究実績
  • URL: https://saitama-endodiab.jp/research1
• [備考] 埼玉医科大学 内分泌糖尿病内科 研究実績
  • URL: https://saitama-endodiab.jp/#research