心筋細胞のDNA損傷応答におけるDNAメチル化制御機構の役割

• 研究課題/領域番号: 19K09014
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 細田 洋司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 客員研究員 (40359807)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / 腫瘍循環器学 / DNAメチル化 / 血管内分泌学

研究開始時の研究の概要

抗がん剤投与マウスの心筋組織を用いて、抗がん剤誘導性DNA損傷におけるANP・BNP遺伝子のプロモーター領域とエピジェネティック修飾の変化と意義、特にDNAメチル化及びDNMTとの機能的物理的な相互作用を明らかにするとともに、DNA損傷応答におけるDNAメチル化の役割について検討する。

研究成果の概要

抗がん剤起因性心不全は、がん患者のQOLや生命予後に直接影響を与えるため臨床的社会的な問題であるが、そのメカニズムは不明な点も多い。本研究において、①抗がん剤投与によって、心筋細胞DNA損傷と心室BNP遺伝子の発現抑制が認められた、②BNP遺伝子発現抑制に、プロモーター領域のDNAメチル化亢進が関与していた、③心筋細胞特異的DNAメチル化酵素欠損マウスでは、抗がん剤によるBNP遺伝子抑制が認められなかった。抗がん剤の心筋障害時に、これまで知られていなかったDNAメチル化修飾によるBNP遺伝子発現制御系が機能していることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

果によって、抗がん剤心毒性の病態理解や心筋細胞のDNA損傷応答の解明、心不全バイオマーカー応用研究等への展開が期待できる。