脂肪酸合成を支配する転写因子SREBP-1cの新たな制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K09016
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 小林 孝安 東北大学, 動物・遺伝子実験支援センター, 准教授 (10221970)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: protein phosphatase / PPM1L / プロテインホスファターゼ

研究開始時の研究の概要

体内への脂肪の過剰な蓄積は、糖尿病、脂質異常症、高血圧などの生活習慣病に共通する要因であり，そのプロセスの解明は、これらの疾患の予防を考える上で重要である。近年、量的形質遺伝子座(QTL)解析の手法により、プロテインホスファターゼ PPM1Lが新規の代謝異常・肥満関連遺伝子として報告された。本研究課題では、代謝異常形質の形成におけるプロテインホスファターゼPPM1Lの関与を、脂質合成系の重要な転写因子であるSREBP1cに着目して明らかにすることで、肥満や糖尿病など関連疾患の予防・治療の基礎知見となりうる有用な情報の提示をめざしてゆく。

研究成果の概要

プロテインホスファターゼ PPM1Lに関して、肥満症の原因遺伝子であるとの報告があるが、その分子メカニズムは不明である。PPM1Lは脂質合成系で機能する転写因子であるSREBP1c の機能制御に関わるリン酸化部位を脱リン酸化することができた。一方、KO細胞の解析から、PPM1L がTGFbeta/Smad2径路の制御を介してインテグリンの発現制御に関わり、細胞接着を調節することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満は、糖尿病や脂質異常症、高血圧症、心血管疾患などの多くの疾患の原因となるため、その予防は健康な生活を送る上で重要である。本研究では、脂質代謝に関わる重要な因子であるSREBP1c の調節にタンパク質脱リン酸化酵素であるPPM1Lが関わる可能性を示すことができ、生活習慣病の予防に資することが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Time-Series Transcriptome Analysis Reveals the miR-27a-5p-<i>Ppm1l</i> Axis as a New Pathway Regulating Macrophage Alternative Polarization After Myocardial Infarction (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Goto , Genki Ichihara , Yoshinori Katsumata , Seien Ko , Atsushi Anzai, Kohsuke Shirakawa, Jin Endo, Masaharu Kataoka , Hidenori Moriyama , Takahiro Hiraide, Hiroki Kitakata , Takayasu Kobayashi, Keiichi Fukuda , Motoaki Sano
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 号: 6 ページ: 929-938
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0783
  • NAID: 130008043200
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2021-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of glycosaminoglycan structure on all-trans-retinoic acidinduced neural differentiation of P19 embryonal carcinoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki, I. Kobayashi, T. Tamura, S. Akagi, H. Takagaki, K.
  • 雑誌名: Biochem. .Biophy. Res. Comm. 巻: 570 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A heterozygous deficiency in protein phosphatase Ppm1b results in an altered ovulation number in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishii Naoki、Homma Takujiro、Watanabe Ren、Kimura Naoko、Ohnishi Motoko、Kobayashi Takayasu、Fujii Junichi
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 19 ページ: 5353-5360
  • DOI: 10.3892/mmr.2019.10194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BioID(近位依存性ビオチン標識)法を用いたプロテインホスファターゼPPMファミリーの相互作用タンパク質探索の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林 孝安, 菅野 新一郎, 安井 明
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第85回例会・シンポジウム
• [学会発表] 近位依存性ビオチン標識 (BioID)法を用いたプロテインホスファターゼPPMファミリーの相互作用タンパク質探索の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林 孝安, 菅野 新一郎, 安井 明
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Effect of glycosaminoglycans on retinoic acid-induced neural differentiation of P19 embryonal carcinoma cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki, I., Kobayashi, T., Tamura, S. , Takagaki, K.
  • 学会等名: 11th International Conference on Proteoglycans
  • 国際学会