| 研究課題/領域番号 |
19K09034
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 聖マリアンナ医科大学 |
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研究代表者 |
飯利 太朗 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (90313022)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | GPCR / G蛋白質 / バイアスアゴニズム / ニトロシル化 / 疾患解析制御 / Gタンパク質 / Ｇ蛋白質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Ｇタンパク質共役受容体(GPCR)/Ｇ蛋白質は、感覚、脳高次機能、内分泌、循環、免疫などきわめて多様なシグナルを担うとともに作用機構は普遍性を有する。課題はこの多様性と普遍性の解明である。
本研究では、（１）シグナルバイアスの解析と制御：多様なシグナルを作動させるGPCRを介して特異的シグナルのみを作動させるバイアスアゴニズム、特にG蛋白質活性化と本来脱感作を担うアレスチン活性化の選択的制御による治療法開発をめざす。（２）GPCR・G蛋白質の普遍的機構解明と制御：生化学、G蛋白質病、構造解析を基盤に、分子動態と変異体解析を統合し、作用機構の解明と制御をめざす。
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| 研究成果の概要 |
GPCR病/Gタンパク質病の解析は、病態メカニズムとともに生理的作用機構を明らかにし、知見に基づく新規治療法の開発をめざす研究を進めてきた。本研究では、１）GPCR病（GPCR自己抗体や遺伝子変異などの分子異常を原因とする疾患）の解析に基づいてGPCR/G蛋白質の作用機構を解明し、小分子化合物による新規治療法開発を行い、２）GPCRの脱感作を担うキナーゼGRK2の選択的NO化を生じるNO化化合物の構造活性相関解析を進め、さらに脂肪融解を促進する新規化合物を同定、作用メカニズム解析を行い、３）疾患と構造解析データを基盤にGPCR作用機構と分子異常メカニズムを解析した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
GPCRやGタンパク質の分子異常を原因とする疾患の解析は、疾患メカニズムとともにこれらシグナル分子群の生理的作用機構そのものの解明に大いに貢献してきた。これらの蓄積されたデータと近年進歩が著しい構造解析データを統合することで、疾患における分子異常と正常機能の詳細解明が可能となり、潜在的な治療法となるシグナル異常を正す小分子化合物の開発へと展開してゆくことが期待される。
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