悪性膵神経内分泌腫瘍の非侵襲的診断と治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 19K09041
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 工藤 篤 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 准教授 (20376734)
• 研究分担者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420) ; 田邉 稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50197513)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 転移能 / イメージングバイオマーカー / 網羅的遺伝子解析 / 分子標的

研究開始時の研究の概要

膵神経内分泌腫瘍は我が国の10万人に2.7人が発症するとされているが近年増加傾向にあり、剖検では日本人の1.6-10％に発症している可能性が示唆される.我々は2016年に肉眼型分類を世界で初めて創設し、網羅的遺伝子解析で肝転移の指標としてPAX6を同定した.本研究はこれらについて全国集計でvalidationを行うと共に、新しい画像診断学的指標を開発し、分子生物学的特徴を調べる。

研究成果の概要

網羅的遺伝子解析はtestで非単純結節型10例と単純結節型10例行い、Gene set enrichment analysis ( GSEA )を行い、得られた標的遺伝子のタンパク発現は免疫染色を行った。現在サンプル数は50例集まり再解析中である。糖鎖マーカー発現の病態生理学的意義を検証した。PAX6の検査症例数を約200例まで増やした。新しい非侵襲的指標のためのデータの蓄積を行った。肉眼型分類のvalidation studyはTRI医療イノベーションセンターに蓄積された前向きデータとともに、肉眼型分類が及ぼす予後への影響を調査中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵神経内分泌腫瘍には病理学的、あるいは画像診断学的に予後の悪い腫瘍の肉眼分類がある。非単純結節型と単純結節型の分子学的特徴を導くことで、一時独立に行った糖鎖マーカー発現のメカニズムとの関係が明らかにできる可能性がある。糖鎖マーカーの解析では予後を決定するメカニズムが新たに発見できた。分子生物学的な特徴と病理学的肉眼所見、画像診断学的所見をつなぐことができ、新しい非侵襲的指標の作成が可能になった。

研究成果

• [雑誌論文] Somatostatin Receptor 2 Expression Profiles and Their Correlation with the Efficacy of Somatostatin Analogues in Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hirofumi、Fujishima Fumiyoshi、Komoto Izumi、Imamura Masayuki、Hijioka Susumu、Hara Kazuo、Yatabe Yasushi、Kudo Atsushi、Masui Toshihiko、Tsuchikawa Takahiro、Sakamoto Kazuhiro、Shiga Hisashi、Nakamura Tomohiro、Nakaya Naoki、Motoi Fuyuhiko、Unno Michiaki、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 5 ページ: 775-775
  • DOI: 10.1002/ags3.12458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgery after sunitinib administration to improve survival of patients with advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase Yoshiki、Kudo Atsushi、Akahoshi Keiichi、Maekawa Aya、Ishikawa Yoshiya、Ueda Hiroki、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 5 号: 11 ページ: 692-700
  • DOI: 10.1111/cas.15134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitor library screening identifies ispinesib as a new potential chemotherapeutic agent for pancreatic cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase Yoshiki、Ono Hiroaki、Ogawa Kosuke、Yoshioka Risa、Ishikawa Yoshiya、Ueda Hiroki、Akahoshi Keiichi、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 6 ページ: 4641-4654
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0252917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic RRM1 activation as an acute response to gemcitabine treatment is involved in drug resistance of pancreatic cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Tomotaka、Ono Hiroaki、Fujii Mikiya、Akahoshi Keiichi、Ogura Toshiro、Ogawa Kosuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 4 ページ: 0252917-0252917
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03660-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hormonal tumor mapping for liver metastases of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: a novel therapeutic strategy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maekawa A, Kudo A, Kishino Mitsuhiro, Murase Y, Watanabe S, Ishikawa Y, Ueda Hiroki, Akahoshi K, Ogawa K, Ono H, Tanaka S, Kinowaki Y, Tanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, in press 巻: - 号: 3 ページ: 931-941
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03650-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Pilot Study Analyzing the Clinical Utility of Comprehensive Genomic Profiling Using Plasma Cell-Free DNA for Solid Tumor Patients in Japan (PROFILE Study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsudera S、Kano Y、Aoyagi Y、Tohyama K、Takahashi K、Kumaki Y、Mitsumura T、Kimura K、Onishi I、Takemoto A、Ban D、Ono H、Kudo Atsushi、et.al.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: - 号: 13 ページ: 697-706
  • DOI: 10.1245/s10434-021-09856-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of Intestinal Environment and Cellular Plasticity of Islets in the Development of Postpancreatectomy Diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Bouchi R, Takeuchi T, Amo-Shiinoki K, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Hirayama K, Odamaki T, Igarashi M, Kimura I, Tanabe K, Tanizawa Y, Yamada T, Ogawa Y
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 1002-1011
  • DOI: 10.2337/dc20-0864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survey of Surgical Resections for Neuroendocrine Liver Metastases: A Project Study of the Japan Neuroendocrine Tumor Society (JNETS) (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki Taku、Kubota Keiichi、Kiritani Sho、Arita Junichi、Morizane Chigusa、Masui Toshihiko、Kudo Atsushi、Komoto Izumi、Hatano Etsuro、Ito Tetsuhide、Osamura Robert Y、Unno Michiaki、Uemoto Shinji、Kokudo Norihiro、The Japanese Neuroendocrine Tumor Society (JNETS)
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: - 号: 6 ページ: 489-497
  • DOI: 10.1002/jhbp.956
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extraordinary first jejunal arterial variation associated with annular pancreas undergoing pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwao Yasuhito、Ban Daisuke、Muro Satoru、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Menon Krishna、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Surgical and Radiologic Anatomy 巻: - 号: 5 ページ: 805-810
  • DOI: 10.1007/s00276-020-02671-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Islet cell dedifferentiation is a pathologic mechanism of long-standing progression of type 2 diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Amo-Shiinoki K, Tanabe K, Hoshii Y, Matsui H, Harano R, Fukuda T, Takeuchi T, Bouchi R, Takagi T, Hatanaka M, Takeda K, Okuya S, Nishimura W, Kudo A, Tanaka S, Tanabe M, Akashi T, Yamada T, Ogawa Y, Ikeda E, Nagano H, Tanizawa Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 1 ページ: 143791-143791
  • DOI: 10.1172/jci.insight.143791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] O6-methylguanine DNA methyltransferase and glucose transporter 2 in foregut and hindgut gastrointestinal neuroendocrine neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hirofumi、Yamazaki Yuto、Fujishima Fumiyoshi、Izumi Komoto、Imamura Masayuki、Hijioka Susumu、Toriyama Kazuhiro、Yatabe Yasushi、Kudo Atsushi、Motoi Fuyuhiko、Unno Michiaki、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 号: 1 ページ: 1195-1195
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07579-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic Enhancement Pattern on CT for Predicting Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms with Low PAX6 Expression: A Retrospective Observational Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Koichiro、Tsuchiya Junichi、Kitazume Yoshio、Kishino Mitsuhiro、Akahoshi Keiichi、Kudo Atsushi、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru、Tateishi Ukihide
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 10 号: 11 ページ: 919-919
  • DOI: 10.3390/diagnostics10110919
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Organoid Biobank of Neuroendocrine Neoplasms Enables Genotype-Phenotype Mapping (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki K、Toshimitsu K、Matano M、Fujita M、Kudo Atsushi、Kitagawa Y、Kanai T、Nakagawa H、Sato T, et.al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 183 号: 5 ページ: 1420-1435
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Curative Surgery and Ki-67 Value Rather than Tumor Differentiation Predict the Survival of Patients with High-grade Neuroendocrine Neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Asano Daisuke、Kudo Atsushi、Akahoshi Keiichi、Maekawa Aya、Murase Yoshiki、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Ban Daisuke、Tanaka Shinji、Tanabe Minoru
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: Publish Ahead of Print 号: 2 ページ: e108-e113
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000004495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long‐term safety and efficacy of lanreotide autogel in Japanese patients with neuroendocrine tumors: Final results of a phase II open‐label extension study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Tetsuhide、Fujimori Nao、Honma Yoshitaka、Kudo Atsushi、Hijioka Susumu、Katsushima Shinji、Kimura Yasutoshi、Fukutomi Akira、Hisamatsu Seiichi、Nakajima Akihiro、Shimatsu Akira
  • 雑誌名: Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.1111/ajco.13371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Des-gamma-carboxy prothrombin affects the survival of HCC patients with marginal liver function and curative treatment: ACRoS1402 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo Atsushi、Association for Clinical Research on Surgery Group、Shinoda Masahiro、Ariizumi Shunichi、Kumamoto Takafumi、Katayama Masafumi、Otsubo Takehito、Endo Itaru、Kitagawa Yuko、Tanabe Minoru、Yamamoto Masakazu
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 146 号: 11 ページ: 2949-2956
  • DOI: 10.1007/s00432-020-03270-2
• [雑誌論文] Diagnostic accuracy of selective arterial calcium injection test for localization of gastrinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Minami I, Sasahara Y, Izumiyama H, Yoshimoto T, Kishino M, Kudo A, Tateishi U, Tanabe M, Yamada T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 3 ページ: 305-315
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0413
  • NAID: 130007821362
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [学会発表] Cross-sectional study of genomic sequencing in HBP malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ono,Sadakatsu Ikeda,Yoshiya Ishikawa,Shuichi Watanabe,Keiichi Akahoshi,Kosuke Ogawa,Daisuke Ban,Atsushi Kudo,Satoshi Miyake,Minoru Tanabe
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of laparoscopic distal pancreatectomy for pancreatic neuroecdocrine tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Yagi,Atsushi Kudo, Aya Maekawa, Yoshiki Murase, Takeshi Ishii, Tomotaka Kato, Masafumi Sugawara, Yoshiya Ishikawa, Shuichi Watanabe, Keiichi Akahoshi, Kosuke Ogawa, Hiroaki Ono, Daisuke Ban, Shinji Tanaka, Minoru Tanabe
  • 学会等名: The 32nd Meeting of Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery
  • 国際学会
• [学会発表] Iver resection after systemic chemotherapy improved overallsuvival of metastatic neuroendocrine neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Akahoshi, Yoshiya Ishikawa, Hiroki Ueda, Kosuke Ogawa, Hiroaki Ono, Atsushi Kudo, Shinji Tanaka, Minoru Tanabe
  • 学会等名: The 32nd Meeting of Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of Weekly Streptozocin and Oral S-1 Treatment is e ective treatment for unresectable or metastatic pancreatic NET-G1 and NET-G2 patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Ono, Atsushi Kudo, Yoshiya Ishikawa, Hiroki Ueda, Keiichi Akahoshi, Kosuke Ogawa, Shinji Tanaka, Minoru Tanabe
  • 学会等名: The 33rd Meeting of Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery
  • 国際学会
• [学会発表] The management of GEP-NET with MEN type 1 in our department (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ishii, Atsushi Kudo, Yoshiki Murase, Aya Maekawa, Toshitaka Sugawara, Yoshiya Ishikawa, Shuichi Watanabe, Hiroki Ueda, Keiichi Akahoshi, Kousuke Ogawa, Hiroaki Ono, Shinji Tanaka, Minoru Tanabe
  • 学会等名: The 33rd Meeting of Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery
  • 国際学会