研究課題
基盤研究(C)
遺伝子改変T細胞輸注療法は、がん抗原に特異的な受容体遺伝子を導入した腫瘍特異的T細胞を体外で増殖させ、患者に輸注することでがんを特異的に攻撃する治療法であるが、疾患や患者により有効性が不十分であり、輸注するT細胞の分化、メモリー形成能、エフェクター機能が治療成績へ大きな影響を与えることが明らかになりつつある。本研究では、T細胞の機能・分化・増殖に関連する因子であるとされるIRFファミリーの発現を人為的に調節して有効性が高い腫瘍特異的T細胞を作製し、我々が開発をすすめる非自己T細胞利用を可能とするステルスT細胞技術と組み合わせ、多くのがん患者に適用可能な抗腫瘍T細胞輸注療法を開発する。
T細胞輸注療法において非自己のT細胞利用を可能とするステルスT細胞(内在性TCRの発現をsiRNAで抑制することにより組織障害を防ぎ、β2マイクログロブリン(B2M)を ゲノム編集で消去し、内在性TCR/MHCを持たず、宿主に排除されない)を作製し、アロT細胞への刺激が減少すること、それに付随するNK細胞からの攻撃をHLA-Eの発現により抑制できることを示した。さらに、貪食細胞からの攻撃回避に関与するCD47遺伝子、及び、生体内での細胞死誘導への抵抗に関与する遺伝子をクローニングし、それらの発現の影響を検討した。また、培養条件によりIRF4の発現を抑制する方法を開発した。
腫瘍を認識するT細胞受容体を遺伝子導入したT細胞を用いた輸注療法は、悪性腫瘍に対する有効な新規治療として期待されているが、現在まで患者自身の細胞の利用に限られていた。そのため、採取可能なT細胞におけるメモリー形成能等の質や数の制限、調製から投与までに長期間を要することによる適応患者の限定などの課題が残る。解決方法の一つである、非自己T細胞の利用は、移植片対宿主病や拒絶反応の問題を解決することが必要不可欠であった。本研究ではMHC Class I分子の発現を抑制しHLA-Eを強制発現することにより、非自己T細胞を輸注療法に用い、多くのがん患者に適用可能で有効な治療が行える可能性を示した。
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